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中国口腔颌面外科杂志2006年1月第4卷第1期·66·ChinaJournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.4No.1January,2006[文章编号]1672-3244(2006)01-0066-07·讲座·Tutorial颅骨发育生物学CranialskeletalbiologyJ.A.Helms,R.A.SchneiderUniversityofCaliforniaatSanFrancisco,RoomU-453,533ParnassusAvenue,SanFrancisco,California94143-0514,USA(E-mail:helms@itsa.ucsf.edu)对于艺术家,面貌是灵魂的镜子;对于生物学家,面貌反映了显著的结构多样性——试想一下斗牛犬或猎犬与加拉帕戈斯云雀间的区别。面部骨骼形态的巨大差异是如何产生的?它的发育机制与身体其他部位的骨骼发育机制相同吗?答案就在于产生神经嵴细胞、控制其迁移并指导其向软骨和骨分化的分子机制。“面貌究竟是什么?是相片?是妆容?抑或是这个或那个画家绘制的肖像?⋯难道每个人不是以自己特别的方式看自己的吗?其实,畸形是不存在的。”PabloPicasso[1]语。尽管头颅骨有显著的拓扑复杂性,人们仍可以分的过程,这使得我们的研究虽然困难却很有价值。提出,研究头颅骨发育是否多余。是否有理由怀疑控2颅神经嵴的发生和迁移制头颅成骨和成软骨的因素与四肢或椎骨是不同的呢?如果头颅骨发育与身体其他部位相同,那么在如头颅骨大部分来源于从神经褶背侧边缘的颅神此复杂的结构中研究这一过程,就显得事倍功半。但经嵴。Bronner-Fraser等[2]的研究发现,Wnt蛋白是诱研究发现,诱导颅神经嵴细胞成软骨和成骨(面骨和导神经嵴充分且必要的因子。在缺乏Wnt信号时,颌骨)的分子机制与诱导中胚层细胞形成其他骨骼神经嵴细胞无法生成。外源性Wnt蛋白可诱导原始的分子机制是不同的。为了预防或至少减轻头颅骨的神经外胚层分化为神经嵴,从而使缺失的神经嵴畸形并增强头颅骨修复能力,我们必须了解头颅骨再生。新的研究发现[3],Snail家族成员也参与了神经特殊的发育途径。嵴的发生和早期迁移,但与Wnt蛋白以及BMP的相互作用仍待研究。1头颅骨的组成上个世纪,我们对颅神经嵴细胞怎样从神经管对骨生物学感兴趣的人尤其喜欢研究四肢与脊的背侧向面部始基迁移有了清晰的认识。过去,我们柱的骨,因其组成结构简单。不管动物的前肢用于飞用在鸟类胚胎中洒炭粉的方法标记神经嵴细胞的迁行还是弹奏弗拉门哥吉他,其基本形态都相同。同移,现在创新的显影技术,使我们能鸟瞰从神经管开样,脊柱的构造也相当一致,长颈鹿和海豚虽然差别始的神经嵴迁移过程中的细胞变化和迁移路线[4]。为巨大,却有相同数量的椎骨。然而,头颅骨却是由从什么我们对神经嵴细胞的迁移有如此大的兴趣呢?神经嵴和中胚层分化而来并在进化过程中发生了巨因为神经嵴细胞迁移被扰乱是一系列颅面畸形的根大改变的骨与软骨组成,其复杂性常常让人叹为观本病因,我们对于错误或受阻的迁移带来的后果如止。不同种类动物间的比较因此变得十分困难。何强调亦不为过。譬如,咽弓综合征和神经嵴病就与结构的复杂以及胚胎发育的双重来源,常常使神经嵴迁移异常有关[5,6]。试图了解头颅骨发生及修复的人望而却步。然而,对现在,体内摄像技术已经可以让研究者实时观于头颅骨发生的研究已经在头颅骨的发生和成形的察神经嵴细胞的迁移,并揭示了一些预料之外的细细胞和分子机制方面获得了突破。我们逐渐认识到:胞行为[7]。神经嵴细胞向颅面始基迁移的路径不是曲头颅骨发育是一个独立的、与身体其他部分骨发育可折的。相反,它们表现出十分固定的迁移模式,即从\nJ.A.Helms,etal.颅骨发育生物学J.A.Helms,etal.Cranialskeletalbiology·67·神经嵴和颜面的上皮间穿过,经轴旁中胚层,最后到一小群细胞可能接受环境的信号,大量的躯干神经达咽弓和额鼻突。一群特定的神经嵴细胞在迁移过嵴细胞则不会受到影响。抑制信号的实际组成仍然程中并不是一成不变的,它们会受到所到之处环境的未知。无论如何,精确测定不同数量的神经嵴细胞的影响而发生改变,并到达它们将继续发育的地方[4,8]成骨能力,对于研究如何促进头颅骨再生具有重大。这些研究为影响面部骨的神经嵴病的病因提供了全意义。新的解释。4头颅骨的双重起源神经嵴细胞在向面部始基迁移过程中获得的信号,能改变它们的发育。一些导向性的信号已被识20年前,“新头颅”假说认为,大部分头颅骨是别,它们的一个共同特点是在轴突寻找路径中的作由位于头部的神经嵴细胞的扩张形成的,而且中胚用。这已为Golding、Gassmann等所证实[9～11]层和神经嵴间的分界线对骨的发育和进化有重要作。受体酪胺酸激酶ErbB4参与控制神经嵴细胞迁移[12,13]用[22]。一项遗传学研究为中胚层和颅神经嵴在头颅,但是神经嵴细胞并不表达ErbB4。此外,此蛋白在神经外骨中的相对构成提供了可信的新数据。在神经嵴细胚层[14]被大量表达,即为迁移细胞提供“迁移路胞诱导期,Wnt1在神经管背侧表达。在Cre基因上标”。研究人员推测,他们在ErbB4-/-老鼠中观察到游放置Wnt1启动子,并且对携带此转基因的小鼠的错位的轴突可能预示着ErbB4缺乏所致的广泛进行杂交,将其作为一个标志家系,就产生了永久标细胞迁移错乱。志的神经嵴细胞,其变化可被终身观察[23]。这些数据在体外培养的胚胎中,这个研究小组发现,种植支持较早鸟类神经嵴细胞迁移研究的结果,即头颅于野生胚胎宿主内的ErbB4-/-细胞迁移正常,而植穹隆的神经嵴和中胚层的双源性[24],也支持较早的入于突变宿主内的野生细胞株在迁移过程中偏离了另一观察结果[25]:即神经嵴细胞分化形成除头颅骨正常路线。这些直接的证据,强有力地证明了上皮有之外的另一组织:牙。牙本质、牙髓、牙槽骨和牙周韧监督指导神经嵴细胞迁移的作用,以及引导轴突和带(作用为将牙固定于颌骨上)都来源于神经嵴[26]。要神经嵴迁移有共同的机制。用成人牙髓和骨髓中未分化的神经嵴细胞来修复牙和颌面骨缺损,这些研究是必要的前提。对于患龋病3颅神经嵴的成骨能力或牙周病的患者来说,如果将来牙医用细胞或分子颅神经嵴细胞有形成软骨和骨的能力,而躯干疗法而非牙钻或手术刀来祛除其病痛,无疑会舒服神经嵴细胞的这种能力却很小[15]。躯干神经嵴细胞很多[27,28]。不能形成四肢和纵轴骨的确切原因还是一个谜。是5头颅骨骼结构的构建因为躯干神经嵴细胞所处的环境没有合适的成骨信号还是细胞本身的能力受限而不能成骨呢?如果头经过一个多世纪对头颅骨发生机制的研究,形部的环境对成骨分化很重要,那么将躯干神经嵴细成了2大主流理论。第一个理论假设,颅神经嵴细胞胞移植到头部应形成骨或软骨。但不管其被移植到携带自主成形信息;而第二个理论假设,神经嵴细胞哪个纵轴水平,躯干神经嵴细胞都未能成骨[16]本身不具备此功能,而是通过与周围环境接触,获取。即使躯干神经嵴细胞被体外移植并用可促进其他组成形信息。织成骨的BMP[17,18]处理,亦不能像颅神经嵴细胞一大约20年前,Noden报道,将中脑的神经嵴细样成骨[19,20]胞向后移到后脑,会形成具有双重颌骨的胚胎[29]。这。其他研究人员发现,如果延长躯干神经嵴细胞的体外培养时间,其可分化为软骨细胞[15]表明,神经嵴细胞在被移植时携带了包含构建颌骨。同样,当小部分躯干神经嵴细胞被移植入头部,少数细复杂形态的内在信息(图1c,d)。但是这种观点被胞会迁移到相对的纵轴水平并形成头颅软骨[21][30]以及最近Rumlauf等的研究否定。LeDouarin、Couly我们应该如何解释实验结果的矛盾呢?一种可了。他们怀疑,Noden的结果是由于他误将和神经管能性是“社区效应”影响躯干神经嵴的成骨能力。当毗邻的峡部也进行了移植[31]。峡部表达成纤维细胞躯干细胞被充分分散时,来自其他躯干细胞的抑制生长因子8(Fgf8),这个基因编码的分泌型蛋白,能效果会减轻,少数细胞受到环境影响开始成骨。虽然够对同源异型盒基因HoxA2进行负调节,而HoxA2\n中国口腔颌面外科杂志2006年1月第4卷第1期·68·ChinaJournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.4No.1January,2006的表达是形成第二鳃弓必需的[32～34]。如果Noden移植的部分包含了峡部,HoxA2则被负调节,因而形成了重复的下颌结构。如中脑或后脑神经嵴被移植而未包含峡部,结果是形成正常的颌骨结构;而当包含峡部时,则形成双重颌骨结构(插图1)。图1.骨成形的实验方法a.数个胚胎发育阶段复合而成的结构图,展示了鸟类头部发育插图1.颜面的重复中细胞和分子的结构。图中从侧面展示了发育中的脑、迁移的我们通常认为,面部应该有2只眼睛、1个鼻子和1张嘴。然而,自然神经棘细胞(箭头)、感觉结构和颅面始基(鼻额突、下颌弓和制造了一个有3、4个眼睛、2个鼻子和2张嘴的动物会怎样呢?这些舌骨弓)之间的解剖关系。Hox基因呈周期性地表达于后脑的器官的重复以及另一个极端的畸形,如独眼,延伸了我们的想象,也菱脑原节。Ffg8和Shh在中或后脑边缘(峡部)以及包绕颅面激励我们去了解造成这些奇特表型所必需的分子和细胞机制。在a、始基的上皮层内表达(图示改画于参考文献37)。b中,"镜像猫"和"双面猪"不是孪生的例子而是颅面重构畸形。其他b.面骨起源于前移到鼻额突、下颌弓和舌骨弓中的神经嵴细胞。的重构畸形可以仅限于面部某一器官,例如小牛的鼻子(图c,引自(图示改画于参考文献78)Noden)。面部重构畸形在神话中就有记载,图d所示的古代面具,代c.已有很多实验用来检测神经嵴细胞是否携带自主成形信息,表了一位时而诚实时而狡诈,能知过去、现在和将来的神(引自即将舌骨弓处的神经嵴细胞用中或前脑的神经嵴细胞替换,Werb)观察其发育结果。用于替换的细胞来源于3处:(1)中或前脑的神经嵴细胞,(2)包括峡部在内的中或后脑边缘的神经嵴细这些结果显示,神经嵴细胞不具有内在的成形胞[29],(3)不包括峡部在内的中或后脑边缘的神经嵴细胞。d.(1)和(2)的发育结果是下颌弓的某些结构出现了重复;(3)的信息。但果真如此吗?当我们交换了鹌鹑和鸭子胚胎发育结果是形成正常的颌骨。里将要形成喙的神经嵴细胞时,嵌合体的面部特征e.另外一个实验方法(4),是用吸附了特殊分子的小球,如Noggin和视黄酸等,改变神经嵴的同一性,来观察其发育结却更加接近于供体物种[35]。预期发育成喙的鹌鹑神果。经嵴细胞被移植于鸭胚后,形成一个具有鹌鹑喙的f.图中显示结果,将上颌的某些结构转变成了鼻额突的结构。鸭胚(鹌鹑鸭)。相反,鸭细胞被移植入鹌鹑胚后,则形成的是具有鸭喙的鹌鹑胚(鸭鹌鹑)(图2)。分子和细胞分析显示,供体的神经嵴细胞维持了其原有的形态构建模式,并根据供体物种,重新构建了受体物种的面部外胚层。这些实验证明,神经嵴细胞可以影响周围的组织。周围组织对神经嵴细胞发育的调控程度如何?图2.神经嵴对鸟喙形态的作用Hu、Marcucio和Helms认为,额鼻突的外胚层刺激a.鹌鹑和鸭的胚胎在解剖上是截然不同的,因而可以作为一个研了其下神经嵴细胞(图3)的增殖和分化。当额鼻突的究颅面成形的良好模型。外胚层被异位移植,会引发一系列的分子反应,最终b.当来自鹌鹑的前脑(Forebrain,fb)、中脑(Midbrain,mb)和第一、第二菱脑原节的神经嵴细胞移植入鸭的胚胎,结果形成一个类改变来源于神经嵴的间充质而形成重复的上喙结似于鹌鹑的喙而非鸭喙[35]。构[36]c.同样,鸭神经嵴细胞移植入鹌鹑宿主,形成一个类似鸭的喙(图。头部的其他上皮如咽内胚层,也能影响面部的示改画自参考文献80和81)\nJ.A.Helms,etal.颅骨发育生物学J.A.Helms,etal.Cranialskeletalbiology·69·为重复的第一咽弓结构替代,与HoxA2-/-小鼠表型相似[32,33]。我们尚未确切了解这种分子异常如何影响细胞间相互作用并造成骨缺陷,但对sucker/Endothelin-1(suc/Et-1)基因功能的分析为我们提供了令人兴奋的线索[49]。斑马鱼的suc基因和脊椎动物的Et-1基因编码一个分泌肽[50,51]。在咽弓结构中,表达Et-1的中胚层核心被Et-1阴性神经嵴间充质所环绕,而这些间充质又被Et-1阳性的上皮包绕[49]。suc/Et-1的缺失,扰乱了咽弓腹侧基因的表达,而背侧未受影响,提示咽弓骨形态发生存在一个亚区[52]。Mosaic的分析也提示,来自中胚层和(或)上皮的suc/Et-1信号,对于决定一个神经嵴细胞亚群是否成骨是必需图3.上皮细胞对颅面成形的作用的[52]。所以,上皮、中胚层和神经嵴分化的细胞的相a.鼻额突的外胚层的分子边缘以Fgf8和Shh的表达为特征,预示了喙的初始向外生长部位(箭头所示),决定了上喙的背腹互作用在成骨的起始阶段是必不可少的。极性。有时,从胚胎发育异常中可最清晰地观察正常b.鼻额突外胚层区域(frontonasalectodermalzone,FEZ)背腹取向的改变,导致了上喙背腹取向的改变。一个180°的扭转,造成发育的过程。致畸剂为我们提供了洞察胎儿发育的了背侧和腹侧外胚层区域相邻(箭头)的3个喙的生长部位。c.结果背侧的喙的结构被重复。第1个(最背侧)喙形成背-腹窗口,然而直到最近,我们才对这些物质的作用机制(dorsal-ventral,DV)形态,而第2个喙形成腹-背-腹(ventral-有所了解。胎儿酒精综合征(fetalalcoholsyndrome)dorsal-ventral,VDV)形态。这个实验提示上皮细胞具有对来自于神经嵴的骨结构的改建能力是一种生理、精神和神经行为的畸形,由于是怀孕期一些骨的大小、形态和位置[37]。酗酒造成的,所以可完全避免。多年前就已知,这种酒精相关畸形与大量细胞死亡有关,Ahlgren和6通过颅面发育缺陷深入了解颅面骨形态发生Bronner-Fraser证明,这种细胞死亡是通过一个较高等的脊椎动物通过进化已获得识别面貌的[53]SonicHedgehog(Shh)依赖机制发生作用的。酒精特殊神经机制[38],这使我们拥有区分数百人的惊人的致畸作用和Shh信号功能是如何联系起来的?Hu能力。这种精巧的技能,也使我们能发现面部的细微和Helms发现,Shh在面部被抑制,导致Patched和差别。颅面畸形不仅危害患者功能(如语言和咀嚼),[54]Gli1被负调节,而产生了眶距增宽症和面裂畸形。还会危害其心理健康。近期在人类遗传学和实验胚此外,生命必需的视黄酸(维生素A衍生物)缺乏或胎学的进展指出,我们正把目光聚集到研究特定基过剩,也会产生致畸作用。酒精和视黄酸被紧密相关因的表达紊乱如何造成颅面骨畸形上。斑马鱼已经的酶所代谢[55],这提示缺乏任何一种物质,都会通过成为探究这些问题的一个至关重要的模型(见参考类似的途径影响颅颌面的形态发生。Schneider、Hu文献39)。和Helms指出:在头部面侧阻断视黄酸信号,导致谱系研究已经在单细胞水平确定了斑马鱼头[56]Fgf8和Shh以及其下游的效应基因丢失,由此导颅骨的起源[40];分子分析也表明,在鸟类[41]和哺乳动致了类似酒精和Shh抑制造成的外形缺陷。物[42,43]中,调控骨构建的同源异型盒基因的嵌套表达另一个致畸剂环杷明(cyclopamine),通过特异模式,与斑马鱼头部形态发生中的一样[44]。正如从同地抑制Shh信号[60]在哺乳动物[57]和鸟类[58]中造成全源异型盒基因表达如此保守的模式中可猜测到的一前脑缺陷(见参考文献59)。环杷明的致畸作用与胎样,发生在小鼠的突变与发生在鱼类的基因敲除能儿的胎龄有关,如果其作用于胚胎的神经胚形成期,够产生极其相似的表型。Hox结合位点基因lazarus/会造成独眼畸形(cyclopic)[60]。如果其作用于发育的Pbx4[45,46],以及Hox的调节基因valentino/Kreisler[47]后期,则造成前颌骨发育不足、唇腭裂和其他中线畸受到干扰,都会造成咽软骨畸形。斑马鱼Hox2基因形[61]。类似畸形见于造成独眼畸形的Shh-/-胚胎和的功能敲除造成第二咽弓软骨缺陷,即腹侧的软骨轻微中线畸形(例如中切牙缺失)的Cdon-/-小鼠[63]。\n中国口腔颌面外科杂志2006年1月第4卷第1期·70·ChinaJournalofOralandMaxillofacialSurgeryVol.4No.1January,2006有时,基因缺失并不阻断而是改变面部生长,例之处,后者因为成骨间充质特化的缺陷,导致腹侧咽如缺乏Dlx5和Dlx6基因的小鼠,下颌骨始基转变弓的软骨异常。在suc/Et-1突变模型中[52],MsxE表成异位的上颌骨始基,而造成了从表皮到骨完全一达缺失,为两者之间的位置关系提供了更多证据。致的2个上颌[64,65]。8颅面组织再生的最终目标现已清楚,在调控颅颌面骨成骨的多种组织之间,存在着“对话”式的相互作用。改变这种分子“对干细胞生物学的出现,是对人体再生能力的科话”可使颅颌面外形发生巨变。遗传学和表观遗传学学兴趣的明确信号。在干细胞生物学常规用于治疗方法的结合,对于揭示颅面外形发生的调控机制是之前,对其了解还需重大突破。譬如,再生骨的干细一个有价值的工具。胞的来源是何,还有待进一步证实。干细胞所处微环境对其影响如何也基本未知。对于诱导细胞分化的7成骨异常分子信号和机械刺激,更是远远未被揭示[73～76]。过去10年,我们对颅缝闭合的分子基础的理解随着颅面骨缺陷的诊断技术更加可靠,我们也有了长足进步[66]面临在胎儿期治疗一些轻微骨畸形的重大革新,这。我们知道,FGF受体突变,会造成许多颅缝闭合[67]可避免出生后的多次手术治疗。但是,我们现有的科。令人迷惑的是,FGF及其受体在胎儿发育期广泛表达,而其突变只造成局部的骨缺陷。学知识,足以指导外科医生进行这样的治疗吗?我们对这个问题的理解,来自最近一项关于颅缝是否闭对骨修复的认识大多来自长骨骨折,但累积的证据合的不同分子基础的研究。来源于硬脑膜的信号调表明,颅面骨的修复是一个截然不同的过程。获得一控其上层的成骨间充质成骨[68]个颅骨成骨干细胞来源,鉴别促使其分化的分子信,其中可能包括BMP家族成员。在对小鼠的研究中,FGF和BMP广泛表号,并开发传递这些细胞的方法是非常有意义的。这达于颅缝间充质,但是只有一些颅缝出现闭合。是什类研究对于治疗因畸形、疾病和创伤造成的颅面骨么在调控这些生长因子在特定的部位的作用呢?缺损有着直接和深远的意义。Longaker、Harland等发现,BMP的拮抗剂Noggin在[Bibliography]所有的颅缝中都有表达,但是只有在闭合颅缝的表达受到Fgf2的负调节[69]。此外,在未闭的颅缝异位[1]Picasso,P.PicassoonArt:ASelectionofViews(ed.Dore,A.)(ThamesandHudson,London,1972).表达的Fgf2使Noggin被抑制,使之开始闭合,而[2]Garcia-Castro,M.I.,Marcelle,C.&Bronner-Fraser,M.Noggin在应闭合颅缝处的误表达则使之不能闭合。EctodermalWntfunctionasaneuralcrestinducer.Science13,这个研究小组进一步证明,激活Fgf2突变,会减少13(2002).[3]Aybar,M.J.,Nieto,M.A.&Mayor,R.SnailprecedesslugintheNoggin的表达,提高了将来颅缝早闭可能通过geneticcascaderequiredforthespecificationandmigrationoftheNoggin而得到治愈的可能。Xenopusneuralcrest.Development130,483-494(2003).Msx转录因子的表达可以预示颅缝的闭合位[4]Birgbauer,E.,Sechrist,J.,Bronner-Fraser,M.&Fraser,S.置[70]。正如我们想象的一样,对小鼠[71]和人类[72]的研Rhombomericoriginandrostrocaudalreassortmentofneuralcrestcellsrevealedbyintravitalmicroscopy.Development121,935-究发现,Msx基因表达受干扰,可造成颅骨骨化不945(1995).足,其严重程度和Msx基因量成反比[71][5]Vitelli,F.,Morishima,M.,Taddei,I.,Lindsay,E.A.&Baldini,A.。在一项研究Msx2突变如何造成的骨异常表型的研究中,MaxsonTbx1mutationcausesmultiplecardiovasculardefectsanddisruptsneuralcrestandcranialnervemigratorypathways.Hum.Mol.等建立了一个Msx2缺失的Wnt1-Cre/R26R小鼠模Genet.11,915-922(2002).型,并发现在骨沉积中,其LacZ阳性细胞的数量和[6]Garg,V.etal.Tbx1,aDiGeorgesyndromecandidategene,is野生小鼠相同。由此推断,颅骨缺损不是因为额骨始regulatedbySonichedgehogduringpharyngealarchdevelopment.Dev.Biol.235,62-73(2001).基神经嵴细胞迁移受干扰或者广泛异位造成的[7]Kulesa,P.M.&Fraser,S.E.Inovotime-lapseanalysisofchick(Maxson,私人通信)。相反,Sox9的表达和碱性磷酸hindbrainneuralcrestcellmigrationshowscellinteractions激酶活性在突变小鼠中减少,提示骨缺陷是因为成duringmigrationtothebranchialarches.Development127,1161-1172(2000).骨间充质特化或增殖失败引起的。这个动物模型和[8]Kulesa,P.,Bronner-Fraser,M.&Fraser,S.Inovotime-lapse上述Suc/Et-1突变的斑马鱼模型有着惊人的相似analysisafterdorsalneuraltubeablationshowsreroutingofchick\nJ.A.Helms,etal.颅骨发育生物学J.A.Helms,etal.Cranialskeletalbiology·71·hindbrainneuralcrest.Development127,2843-2852(2000).(2003).[9]Holder,N.&Klein,R.Ephreceptorsandephrins:effectorsof[28]Wilson,C.Cuttingedge.NewSci.175,32(2002).morphogenesis.Development126,2033-2044(1999).[29]Noden,D.M.Theroleoftheneuralcrestinpatterningofavian[10]Smith,A.,Robinson,V.,Patel,K.&Wilkinson,D.G.TheEphA4cranialskeletal,connective,andmuscletissues.Dev.Biol.96,andEphB1receptortyrosinekinasesandephrin-B2ligand144-165(1983).regulatetar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