癌的生物学基础 20页

癌的生物学基础1.癌病理学1.1引言肿瘤体积增加并不是因为肿瘤细胞周期比疋常细胞短，而是由于许多肿瘤细胞一直处于增殖周期中。增生萎缩化生肥人1.2良性恶性肿瘤1.2.1良性肿瘤奢侈因子（luxurymolecule）:各分化阶段的特异性基因产物。绝人多数良性肿瘤基木上是无害的，极少数因其靠近生命屮枢（压迫）或能合成人量生物活性物质（达到中毒水平）也可能杀伤宿主。1.2.2恶性肿瘤间变：分化程度低，难以进行组织病理学鉴定，代表显微镜下全部形态学特征的总和。1.3良性恶性肿瘤的诊断无绝对标准，凭观察者的业务水平，操作技术和经验。1.4肿瘤的分期和分级分级：肿瘤的恶性程度分期：描述原发灶的大小，侵袭程度，淋巴结受影响和转移情况。1.5分类和命名发生的组织或器官加示缀表示良恶性良性肿瘤:后缀・oma如：Fibroma（纤维瘤）Adenoma（腺瘤）恶性肿瘤:-carcinoma病-sarcoma肉瘤・blastoma（胚胎细胞瘤，或母细胞瘤，指一组高度恶性的儿童肿瘤）1.6癌转移恶性细胞与胚胎细胞的侵袭和转移的区别是直接参与的细胞的性质。1.7肿瘤标记物肿瘤合成的分了，为特征性物质，适用于肿瘤鉴定。如肿瘤奢侈分了，甲胎蛋白，ACTH1.8癌如何杀死机体1.8.1器官衰竭储备力强一-长期无症状---发现时多已转移1.8.2胃肠道导管和空腔脏器梗阻有明显症状或体征，可用于•术治疗，不是死亡直接原因。183恶病质：晚期刖|瘤患者极度消耗的状态，由饥饿和虚弱引起。口木学者推测存在种由恶性肿瘤分泌的激素引起宿主屮毒，如肿瘤坏死因子TNF1.9自发性退化罕见1.10休眠表达恶性表型需要临界的细胞量，而且环境因索（如因外科手术释放的生长因子），能刺激休眠的细胞生长。1.11始发突变，潜伏，促癌和演进始发突变（致癌物和DNA作用）一潜伏（无适当坏境）促癌（促癌因子刺激增生可\n逆）•…演进（自主状态不可逆）1.12潜伏期潜伏期与休眠期的区别恶性表型胚胎表型干细胞组织表型1.13演进至自主状态演进：导致H主状态元件特征的获得或丢失元件特征：生长速度，转移能力，不能应答某一激素，分化的功能或形态特征肿瘤演进并丢去对某一激素的依赖性由依赖到非依赖1.14选择和细胞异质性肿瘤是由不同类型的细胞组成。它们对环境刺激具有不同的反丿应能力。细胞可选择以适应环境或被环境淘汰。演进的最终效应是提高肿瘤的恶性程度。肿瘤中克隆细胞株的自我选择在选择中占主导地位。选择性压力趋向于降低这种异质性，使肿瘤变为由同质单克隆细胞纽成，且有自主性。突变…■异质性1.15癌的发生学概念恶性干细胞木身又来源于专司组织更新的未分化但已决定分化方向的正常干细胞。已决定的细胞表型的表达取决于适宜的环境，且这种决定作用是永久的。据推测，干细胞受某种抑素调控，这些抑素由组织已分化的细胞合成，它们是干细胞增生的组织特异性的可逆抑制剂。正常干细胞的组织型决定簇与癌发生过程中不会改变的，因为恶性干细胞总是表达相应已决定的组织型。恶性表型中改变的只是肿瘤细胞增殖，分化及侵袭性的调控作用。未分化的肿瘤细胞起源于正常的已决定分化方向的未分化干细胞，肿瘤出现间变是这些无法合理组织有序排列的干细胞在数量上超过那些已经分化正常细胞的结果。有一些癌细胞可分化成即使不是正常细胞，也至少最终是已分化的良性细胞，有一些显示败育分化，还有一些则分化很差，以至无以鉴定其起源的组织。致癌作用与生长因子或受体的基因突变，或者少阻碍止常反应的调节环路的持久改变有关。1.6凋亡凋亡的细胞V特征：细胞质和染色体浓缩（核浓缩），质膜浓缩，结果引起濒死细胞与邻近细胞（除了粘连部分外）的分离，但是大部分细胞器还有活性，然后核分裂形成凋亡小体,凋亡细胞和凋亡小体被识别并被毗邻的细胞吞噬，随后在溶酶体降解。凋亡与坏死的区别：凋亡是一个受调控的过程，细胞内物质始终保持在质膜内，因此不会因炎性反应而受影响。坏死则引起细胞溶解和炎性反应，后者常导致严重的组织损伤。1.17总结一旦癌细胞演进和转移，目前只能用细胞毒药物治疗，缺乏选择性，只能减轻症状，无法根治。解决问题的关键奋于对胚胎的观察，既在各种实验条件下不同的胚胎区都能重新调控恶性细胞，搞清决定作用的机制和胚胎细胞增殖和分化的控制系统。2癌转移2.1引言原发瘤（primarytumor）继发瘤（secondarytumor）癌的六大特征：细胞过度增殖，极性消失，促进结缔组织生长，间变，浸润生长（侵袭），转移\n癌转移的级联反应：有规律的（非无序的）癌转移过程包括步步关联的细胞活动。\n2.2癌转移的级联反应基底膜的破裂细胞脱落（分离）细胞运动侵袭穿透血管系统癌细胞进入循环系统阻滞外渗和增殖2.2.1基底膜的破裂基底膜含有IV型胶原（主要），层粘连蛋白，纤粘连蛋白，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，接触蛋白。胶原蛋口水解活性在癌细胞侵袭基底膜的过程屮起重要作川，故抑制胶原的降解就可以阻断癌细胞的侵袭和转移。蛋白水解酶组织蛋白酶B可以消化层粘连蛋白，纤粘连蛋白，胶原，蛋白聚糖及其他基底膜成分，故对以在癌转移中发挥作用，该酶町以作为癌转移的标记物。癌细胞的侵袭过程与尿激酶纤溶酶原激活剂的调节有关。基底膜的酶消化作川使肿瘤细胞得以进入结缔纽织，因此肿瘤细胞的攻击性与各种蛋口水解酶的水平呈正相关。然而，癌细胞跨越基底膜转移只是转移早期重要一步，如果转移，必须具备播散的能力。2.2.2细胞脱落癌细胞表现出一种内聚力的缺陷，内聚力丧失正是癌转移级联反应的基础。降低內聚力的条件与产生I型胶原酶的条件相似。上皮细胞可表达一种糖蛋白，即E■钙粘合素，它与上皮细胞正常形态及非侵袭表型的保持有关，癌细胞不表达这种细胞间的粘连分了，也丧失了它们的形态学特征,从而更富冇侵袭性，因此E■钙粘合素表达下调似乎少癌转移有关。2.2.3细胞运动癌细胞具有变形虫样运动。杲化细胞运动可能具有临床意义，因为细胞运动可能与癌细胞的转移潜能有关。3-磷酸廿汕醛脱氢酶（一种参与糖厌氧代谢的酶）的农达与细胞运动和转移能力有关，这种酶已成为转移的标记物。自泌运动因了（由人类黑色素瘤和乳腺瘤细胞系释放）（autocrinemotilityfactor,AMF）,即nJ促进随机运动（化学动力学的），乂可促进定向运动（趋化的），AMF可诱导癌细胞伸出伪足上调层粘连蛋口和纤粘连蛋口的受体水平，AMF可能与运动所必需的酶的产牛和释放有关。胞浆微管复合体（thecytoplasmicmicrotubulecomplex,CMTC）,由微筲蛋白组成，参为定向%—*一I坯动。2.2.5穿越血管和淋巴系统癌细胞更易穿过新牛毛细血管，与上皮细胞间的缝隙，基底膜不连续甚至缺乏基底膜有关。癌产生W型胶原酶能促进其进入血管淋巴系统。癌细胞在血管的寿命很短，癌症患者的血液屮未发现癌细胞。2.2.6循环中的癌细胞肿瘤中的毛细血管密度与转移呈正相关。2.2.7循环屮癌细胞的阻止（停滞）循环中癌细胞可以相互粘连及与淋巴细胞或血小板粘连，形成瘤栓，粘附于毛细血管内壁,含纤维蛋白的血栓形成后，可以稳定这些栓子。抗凝药物疗效在于溶解血栓，结果增加了释放的癌细胞进入血液循环中的机会，癌细胞在宿\n主循环系统造成的危害要比在具它部位小。对于不同的肿瘤，纤维蛋白水解既可以抑制癌转移，乂可以增强癌转移。2.2.8外渗，转移灶的生长和转移灶的转移外渗与细胞运动及穿越毛细血管的基底膜有关。转移灶中新生的毛细血管的血液为其提供充足的氧和营养物。2.3是否有控制癌转移的基因癌转移是一系列事件组成的复杂过程，这一现象由一系列的基因控制，以协调方式激活，引起侵袭和转移。Nm23:—种肿瘤抑制基因一种增强癌基因c-myc转录的因子c・myc与肿瘤细胞分裂呈负相关，而分化的转向（如肿瘤的失分化）又与肿瘤的攻击性呈正相关。CD44（clusterdesignation）:CD44外显子能以不同结合形式进行转录（即绞接），如何结合取决于细胞活性，可根据CD44基因特界变体的过度表达來区别转移或不转移的乳腺癌和结肠癌。2.4Paget的土壤和种子学说Paget提出，肿瘤细胞好比种子，种子撒在土地上，只在适宜的土壤里生长，肿瘤细胞也一样。补充论点：某些组织或器官特别适合某些癌细胞生长，即器官优选功能，即癌细胞可诱导陷于自己所遇到的笫一个毛细血管床。器官参与转移的方式可能即与毛细血管床的机械网筛效应有关，也与某些器官存在特界性条件有关，这些环境条件有利于肿瘤细胞粘附于毛细血管的特定位点，逃离毛细血管，继而生长形成转移灶。2.5转移是否限于恶性细胞1,癌细胞的恶性行为并不是重新获得的细胞特性，而可能只是在不适宜的时间或地点表现了正常细胞的特性。2,在某些悄况，用正常细胞模拟癌细胞来研究两者的公有特性，可能用癌细胞更为方便些。癌细胞和止常细胞在体情况下都可以穿越基底膜，离体情况下也可以观察到类似情况。能否穿越重建的基底膜迁移已被认为是区别正常细胞和恶性细胞的一种方法。研究表明：许多癌细胞不能穿过而冇些止常细胞却容易穿过。恶性细胞的转移与正常细胞牛物学屮观察到的现象有很多相似之处，肿瘤细胞并没有什么特别的潜能，它们只是一些以不当的，超常的方式表达了普遍特性的细胞。2.6我们如何知道肝的转移灶不是原发性肝肿瘤在获得恶性细胞表型时，干细胞的决定特性并没有丧失，所以无论原发瘤解剖位点在哪，转移的肿瘤仍真实的保持了原发瘤的细胞形态。2.7为什么要研究癌转移基础研究的价值在其创造奇迹之丽是很难预言的。2.8总结恶性播散的径路与正常细胞相同，但由于其细胞功能受到不利因素的彩响，致使这条播散径路过早拐弯，偏离了正常的轨道，癌细胞牛物学家的任务是另辟捷径，这样，至少会在可能的范围内崭露更有效的癌治疗方法。3癌方法3.1引言致癌物和致癌过程：致癌物的类型，致癌物和机体相互作用的动力学和动态学，癌发生的理\n论，致癌物质的调控以及关于调控作用利弊的持续争论。3.2什么是致癌物致癌物：显著增加肿瘤发生率的任何一种物质或制剂。促癌物：制剂本身不能诱发肿瘤，但可以加速己经改变的细胞通过癌发生过程的各个阶段。3.3癌发生的多步骤过程从始发突变阶段的遗传事件开始，继Z以促癌过程中被改变的细胞的选择性扩增，形成早期良性腺瘤，若缺乏后继性，促癌，该腺瘤就是退化并消失，随着第二次遗传事件的发生，少数己促进的腺瘤的促进形成晚期腺瘤，然后其屮的某些可能引起恶性转变。3.4化学致癌阴囊癌职业病与煤烟的沉积有关。致癌制剂的共性：或与白身DNA反应，或经代谢激活产生稳定的与DNA反应的形式，这些所谓的亲电了制剂与DNA核廿酸上的电了共用原了键合，比如与环上的氮原了或环外的氧原子键合，形成稳定的改变的核昔酸或加合物。许多致癌物质显示出诱变活性，但不是所有致癌剂都是诱变剂，也不是所有诱变剂都具有致癌作用。3.4.1有机化合物烷化剂：一类将烷基(通常为甲基和乙基)转移到核昔酸形成DNA加合物的化合物。N•亚硝基化合物，尤其亚硝胺，绘隐伏，最具潜在危险，肝细胞毒性。这些化合物的激活，通常需要生物转化。其严重性不仅在于它们在环境中无处不的分布，而且它们是易内生的。芳烷基化制剂：一类将芳香基或多环化合物转移到核昔酸形成加合物的化合物。多环芳坯(PAH)的代谢反应产物是二醇■环氧化物，它是屮间体相当稳定，能够进入细胞核并与DNA快速反应，引起基因突变。芳香疑胺：一类将芳香胺转移到到核昔酸形成DNA加合物的化合物。与膀胱癌有关，机制与PAH相似。3.4.2无机物和石棉石棉具有多种硅纤维类型。美国：百份Z九十石棉矿的石棉形式含镁的温石棉(mg6si4ol0(oh)6)的蛇纹石，与致癌活性相关的为含铁的青石棉(na2(fe3+)(fe2+)3si8o22(oh)2)或含钙的透闪石(ca2mg5si8o22(oh)2),前者束状纤维，不易进入肺，H易被清除，而后者则相反，引起染色体畸变，导致肺癌。3.4.3犬然化学物质被忽视，但可能最重要。天然并不是好的。合成化合物的致癌性总的来说还是很小的。3.5辐射3.5.1紫外线辐射紫外辐射包括从200到400nm的波长范围(可见光从400到700nm),而且通常细分为三个波段：320到400nm的UV-A(它的水平不随白天时间或季节改变),280到320nm的UV-B的生物学效应首先被发现，200到280nmUV-C平流层臭氧以及皮肤外表层有效地吸收。紫外辐射能催化唏呢环丁烷二聚物和6-4光化产物的形成。两者都是在相邻的胸腺II密呢碱基Z间的形成，而且如果不被修复就能够在DNA中引起GC--AT的转移性突变。3.5.2电离辐射\n如果不在特定组织照射，电离辐射的致癌作用是弱的，同时也提示当今的低水平环境暴露或•健康相关的低水平接触可能几乎不会对人类健康产生影响。电离辐射源的组织定位可能有害健康。致癌机理包括致突变的氧白市基的间接形成。在活一种方案下低剂量接触能增加肿瘤发生。3.5.3内源性电离辐射有人坚持认为山于这些内源性同位素接近并持续不断的冲击靶细胞，它们对细胞转化的影响要比外源性的辐射源大得多。3.6氯氯是恰性气体，它的特殊子体可以沉积在肺内，这些同位索可发生具有强人的电离损伤的高能Q射线,但由丁•它们的作用的有效射程翹且不能穿透表层皮肤，可以认为在体外的作用是微不足道的，只有在吸入以后才具有危害性，而且它们的作用也只局限于肺和支气管。3.7病毒致癌并不多见，可能对极个别人产生作用。这些在脊椎动物细胞内发挥止常作用的调控基因被修饰并与逆转录基因组结合从病毒转移癌基因形式。3.8内源性癌发生机制：1,DNA本身在溶液坏境屮是不稳定的，喋吟可以从基因纽的脱氧核糖纽成部位释放，增加复制和修复过程中山于碱基的错误结合产生自发性突变的可能。2,源于某种生化反应过程，如呼吸和吞噬作用产生的大量自由基。3,由负责DNA修复和复制的酶的翻译错谋引起，白发性突变主要是GC-AT间转换3.9外源物质的代谢3.9.1宿主防御1皮肤…第一道屏障2细胞转换以致能阻止肠内的始发突变细胞（但不是干细胞）长期潜伏，选择性吸收进一步限制脂溶性物质可通过被动扩散模拟重要牛物分子，转运聚集到特定组织，发挥致癌作用3肝脏…第二道屏障P-450多功能氧化酶：将化合物转变为水溶性更好的有利于分布和排泄的酶。3.9.3化学致癌物的代谢激活作为前致癌物质的代谢依赖性化学制品，，也能像非反应物质一样分布于全身，进入各种组织细胞，被细胞P-450蛋白激活成最终反应性致癌形式。3.9.4化学致癌物的失活在P-450诱导吋，儿种结合蛋111酶或解毒酶被自发诱导：包括肝胞液谷胱甘肽5-转移酶，肝微粒体环氧水化酶，乙醛革转移酶和葡萄糖醛酸转移酶。这些酶集中向P-450反应物加入极性基团，增加它们的水溶性或亲水性，并通过排泄将它们清除。395化学致癌物的全身分布化学物质一旦通过肝脏，就能在整个机体分布，并由个体组织内的P-450酶代谢激活。3.9.6抑制致癌物的机制化学预防阻断剂：代谢激活抑制剂解毒途径赠强剂亲电子中间体清除剂二烯内基三硫化物和烯内基二硫化物对通过刺激解毒途径抑制癌发生。\n抗氧化剂是反应性致癌物质的清除剂。3.10癌发生的调控致癌物被摄入，行进并转移到它的靶位点（推测是DNA）后，致癌过程可以进一步宿主或它的组织固有的一系列动态过程改变，这些诸如DNA修复，细胞增生或转录，免疫状态，纽织形成阶段，牛长抑制程度以及激索状态等性质，都町以通过影响致癌物质引起的损伤的固定和维持来增强或抑制致癌性。3.11促癌促癌剂：某些促癌剂以用于人类疾病治疗（苯巴比妥）细胞增生是促癌的绝对先决条件，然而增生不足以发生癌变。机制：1始发突变细胞的选择性住长或正常空长调控的丧失。2像TPA那样的一类促癌剂可能都有基因毒性作用，而且致癌性很弱，因此促癌机制与促癌剂暴露时氧自由基形成相关。3促癌剂即使在给始发癌物之前使用，也可以增加癌发牛。3.12肿瘤演进该阶段的肿瘤细胞一般显示出相当大的异质性而只变成非整倍体。3.13癌发生是否还有別的途径大多数观点：始发突变，促癌，演进，恶变。3.14联邦法规3.15总结癌发生是一个由任何一种外来化学制品，辐射或内源性因了始发或促进的多阶段过程。致癌物诱发肿瘤形成的能力是致癌物的性质及其与宿主相互作用的能力和修饰DNA靶的固有特性。4癌遗传学4.1引言在所冇癌细胞中都冇某些基因表达异常，无论这种异常的基因表达是由于突变还是某些渐成说现彖，事实上仍存在基因组编码错误。4.2染色体和瘤4.2.1非整倍体非整倍体指染色体数目异常恶性肿痫可能是染色体某些异常引起的…-boveri猜想4.2.2整借体并不能排除遗传的改变染色体结构异常（包括易位，缺失，倒位）的检测方法是染色体显带技术，显带是将纵向交叉染色，这样染色体之间有带型差异，而配对的染色体带型相同，缺点是染色体条带由约5000000个核昔酸对组成，即使200000个核苻酸对的结构界常都能被忽略。新方法是荧光染料标记。4.2.3有染色体畸变的癌慢性粒细胞白血病（CML）：者的白血病细胞中都有费城染色体。费城染色体（异常的第22号染色体）丢失的片断易位至笫9号染色体长臂。（亦有具他易位形式，亦与其它类型口血病有关。）伯棊特氏淋巴瘤：第8号染色体氏臂远端冇遗传物质丢失，而第14号染色体氏臂上冇额外的条带。8：14易位最常见，8：22,2：8亦有。4.3染色体损伤，突变和癌的易感性。4.4遗传性癌：每种癌都以遗传型和非遗传型（散发型）存在。\n4.4.1视网膜母细胞瘤（Rb）与第13号染色体长臂的突变或缺失有关，经二次突变导致肿瘤发生。4.4.2维尔姆斯氏瘤：一条第11号染色体短臂的一个或多个位点上有一个功能基因缺失，当另一条第11号染色体的相同点发生基因突变或丢失时肿瘤就产生。在视网膜母细胞瘤和维尔姆斯瘤屮，两条同源染色体特定位点的基因突变或缺失是肿瘤表达所必要的。靶组织细胞屮同一位点的二次突变能导致肿瘤的产生。4.4.3增加癌危险性的遗传条件存在与染色体损伤相关的疾病，从而增加患癌的危险性。4.5家族性癌综合征男性结肠癌，女性卵巢癌和乳腺癌，前列腺癌。4.5.1结肠癌导致家族性结肠癌的两种主要遗传性疾病是家族性腺瘤性息肉病（FAP）和遗传性非息肉病结肠癌（HNPCC）oFAP：常染显性，十岁前出现息肉，四「岁发展癌，不治疗六十岁死亡，与腺瘤性结肠息肉病（APC）基因（位于第5号染色体氏臂上的抑癌基因）冇关。FAP恶变是遗传变异积累的结果，且无任何特定次序。HNPCC（发生率高于FAP）的相关基因（与DNA修复有关）：1第3号染色体hMLHl突变基因（百分之三十）2第2号染色体上的hMLH2基因（百分之六十）4.5.2乳腺癌大多数乳腺癌与环境因素冇关。遗传易感性主要是等位基因BRCA1（BR指乳腺，CA指癌）引起；位于第17号染色体长臂，另有BRCA2。有遗传易感性的女性患乳腺病的年龄比无遗产易感性的早。4.5.3前列腺癌位于第1号染色体的HPC1（遗传性前列腺癌1）基因。4.6总结癌是一种细胞功能失调，没侑细胞基因组和它的调控因子细胞就不能行使其功能，因此所有癌都与基因组及其调控有关，也就是说所有癌都有遗传因子。人多数恶性肿瘤疾病属于散发型，即非遗传型，遗传型肿瘤只占百分之二十。5癌相关基因5.1引言显性转化基因或癌基因编码参与信号转导或细胞周期调节的蛋白。而如果抑癌基因的一对基因拷贝因为染色休缺失或基因点突变而丧失抑制功能，将会细胞增殖失控或不受抑制。5.2什么是癌基因癌棊因是止常基因即原癌基因的一种转化形式，它编码具有显性转化性质的调节蛋白，即改变了的单拷贝序列能转化整个细胞，另一种正常序列不能阻断这种转化能力。正常'的原癌基因在某种转化机制作丿IJ下发朱改变的结果,在正常细胞牛长或分化过程屮起调节作用。鉴定癌:基因的方法：在致癌的转导病毒中分离转化:基因，第一个致癌病毒是RNA肉瘤病毒或逆转录病毒。三个必备基因：gag：编码病毒核蛋白\nPol：编码逆转录酶或RNA依赖的DNA聚合酚Env：编码糖蛋白外壳基因组两端是长末端重复序歹!J（longterminalrepeat,LTR）:为整合入宿主DNA提供位点,并促进宿主棊因组中病毒序列的转录和表达。携带这些基因的病毒仅有弱转化能力，在与宿主基因组整合后，该病毒偶尔会去除宿主的基因拷贝，如果恰巧是癌基因，则使逆转录病毒变为强转化病毒。将强转化病毒与无转化能力病毒比较，发现与肿瘤诱发相关的基因组的专一性区域，称为病毒肿瘤基因(v-src),分离鉴定其是宿主源的序列(c・src)(对应于病毒scr基因的细胞scr基因)。病您(v-onc)和细胞(c-onc)间出现的序列差界实际上可以说v-onc基因的致癌性，突变包括碱基对的置换，缺失和插入。在病毒转录和拼接的过程屮以很高的频率出现，因为v・onc的转化突变是肿瘤形成所必需的，病毒癌基因的突变能启示我们，当逆转录病毒感染不参与肿瘤形成吋，癌基因的哪些突变可能是转化突变。53原癌基因在信号转导，细胞周期调节或分化中的功能信息发放或信号转导可以由儿种原癌基因编码的牛长因子屮的任一种触发，这种牛长因子可与膜结合受体和互作用，亦能编码受体木身参与信号转导。原癌基因与调节中的重要性，除了定位及功能还可以从它们一直在进化中保存下来这一点看lllo处于不同分化阶段，原癌基因表达的差异很显著，说明发育过程中原癌基因的」II确表达对止常组织的分化是十分重要的。5.4描述原癌基因功能的遗传学方法敲除突变：是基因打靶的运用，以除去棊凶功能，从而显露这些基因的细胞功能。中和抗体：用特异性中和抗体消除原癌基因产物的活性。过度表达：通过过度表达或功能上的上调來评估基因产物的活性。械合体结构：通过已知调节因子与原癌基因催化区或功能区的序列嫁接，研究者可严格控制其表达评估调节结果。5.5原癌基因与癌基因的分类根据它们功能上的作用和信号转导通路中位置来分类：生长因子，受体酪氨酸激陋或非受体酪氨酸激酶，GTP结合蛋白，丝氨酸/苏氨酸激稿或核蛋白/转录因子。5.5.1生长因子及其受体所有由原癌基因编码的生长因了，都通过具有酪氨酸激酶活性的质膜结合的受体起作用，进而激活这些受体始发磷酸化级联反应。配体的受体包括三个区：细胞外氨基端配体结合区，疏水跨膜区和细胞内竣基端酪氨酸激卿区。受体的激活包括一系列改变受体构型的事件，使细胞内的部分与其他膜结合蛋白或胞浆蛋口相互作用。5.5.2非受体酪氨酸激酶另一类具冇酪氨酸激酶活性的原癌基因产物定位于质膜的胞浆侧，与生t因了受体的功能不同，但src家族蛋H能介导不同类型结合配体的信号转导，但是，人们相信在级联事件屮,受体酪氨酸激酶和非酪氨酸激酶的下游通路是相似的。5.5.3GTP结合蛋白：ras激活另一类细胞内膜结合蛋口包括ras原癌基因家族成员，它们结合并代谢与嚓吟核昔酸。Ras蛋白与GTP结合时就处于激活状态并传递信号。而GTP经p21水解成GDP时又成失活状态。5.5.4胞浆丝氨酸与苏氨酸激腮\n在原病基因的级联反应中，P21信号转导后而一步是胞浆丝氨酸/苏氨酸激酶raf的激活。P21可肓•接与raf结合，并且raf选择性结合在GTP负载或激活的P21上，并进一步与丝裂原激活的蛋白激酶的激酶(MAPRR或MEKS)结合，进一步直接磷酸某些核转录因了，或与其他核激酶相互作用，后者又能使转录因子磷酸化。5.5.5ras信号的负向调节P21介导的信号转导过程参与肿瘤形成，因此CAMP可能抢在P21之前发放信号，并利川激活PKA分了，抑制异常细胞的生长，相应地，PKA的过度表达或cAMP刺激PKA也能抑制ras转化细胞的转化表型。5.5.6核内信号转导大量核蛋白都具有的基因组传递信号的能力，但它们在各种通路中作用的细节，尤其是有关的靶特异性问题尚未搞清楚。5.5.7转录激活几种转录因子都是由原癌慕因编码的，这些核蛋白因子能调卩转录或特定基因的表达，这种作用是通过转录因子识别并与特定DNA序列的相互结合來实现的，特定的DNA序列存在于那些被转录的基因的启动子或增强子部位。5.6DNA合成和细胞周期的调节一旦生氏刺激信号传递到核，它们就由蛋白复合物翻译成细胞行为，即通过细胞周期的不同阶段调节细胞进程。GO：非周期挣止状态G1：准备DNA复制S：合成DNAG2：准备进行核及细胞的分裂M：有丝分裂牛•长因子激活细胞引起周期素D1上调,后者与周期素依赖性激酚（CDK）4或6相互作用形成复合物，这些复合物过度磷酸化RB使其失活，释放转录因子E2F,接着，被释放的E2F上调周期素E的表达，周期素E与CDK2形成复合物，进一步抑制RB的活性，使细胞向S期推进。对周期索起负性调节的因了冇:周期索依赖性激酶抑制因了（cdkl）,包括ZNK4蛋白P85,P16,P27及诱导P53或TGF-B的P21.CDK激活的周期素根据它们被表达的周期阶段來分类：如G1周期素（D和E）介导G1进入S期，S周期素（A）参加细胞复制，G2或M周期素（B）在有丝分裂前及其过程中发挥作用。5.7共同信号转导随着人们对各种癌基因的深入了解，越來越多的证据显示机体内存在一条产住，传递，翻译各种信号的统一或交互的分子事件通路。现在酪氨酸特异性磷酸化卿或丝氨酸/苏氨酸特界性磷酸化酶已彼鉴定是生长信号通路的主要成分，并证明某些悄况下，它们也是信号转导通路的正性或负性调制物。5.8癌基因的激活机制点突变受体过度表达染色体重排等5.9致癌物和癌基因激活癌基因激活与致癌作用切显相关，但实际上它在肿瘤发牛各阶段的功能是多种多样的。5.10癌基因的协同作用在新鲜分离组织的细胞制备屮（原代培养），单种癌基因不具备转化作用，然而多种癌基因\n合作则能诱导很有效地转化。如ras和myc同时转染原代培养的大鼠胚胎成纤维细胞。5.11E常细胞抑制肿瘤生长至于单癌基因何以没有转化能力，这可能是由于始发细胞周用的正常细胞可以抑制含癌基因的细胞长成肿瘤。促癌剂或病灶似乎能消除临近正常细胞对异常细胞的控制。那些在癌棊因如ras中含有始发突变的细胞，在永生化克降筛选或周围细胞死亡Z前，将维持静止状态并受附近细胞的调节。5.12抑癌基因转化的发生是由于正常细胞调节功能的丧失而不是就性转化序列的功能转化，并只肿痫棊因参与了转化。5.12.IRb位点多种肿瘤发生所必需Rb抑癌基因编码核蛋白P105,这种蛋白在细胞增殖过程屮作用为一种负性调节因了起作用,在功能正常时，细胞以低磷酸化或活性形式在G0/G1期表达pRB。Rb蛋口的儿个丝氨酸/苏氨酸残基在G1期被CDK磷酸化后，RB就失活，且在末期被磷酸酶重新激活。当某些核原癌基因被激活时，山于癌基因过度表达细胞周期启动分子或改变了效应物与pRB相互作用和抑制作用的亲和性，它们同样可以抑制pRB调节细胞周期的能力。5.12P53抑癌基因P53蛋白的特性很像转录因了，能识别特异性DNA靶位点，在抑制细胞周期进行及DNA复制中起关键作用。在各种人类肿瘤中，P53因频繁突变而失活，且突变部位往往包括它的DNA结合域也同时失活，从而可能阻断它自身的编辑功能。P53起看守因了的作用，监视DNA损伤的积累。5.12.3凋亡及其在生长调节的作用凋亡过程甚至在肿瘤细胞中亦冇作用，虽然其凋亡的比率很低。与细胞周期调节蛋白冇关：P53zRb,转化生长因子（TGF-B）,bcl2家族（编码能抑制或激活凋广的膜结合蛋□），-组切冬酶（半胱氨酸蛋口酶，可以特界性裂解天冬氨酸残基的底物，包括ICE蛋白）在应急的条件下，P53受到刺激，接着上调P21并且使细胞停留在G1期，如果损伤不能被修复，bax就使细胞进入凋亡状态。另一方面，在生长刺激后，bcl-2蛋白能与bax蛋白结合，阻断P53介导的凋亡或者降低凋亡的比率，最终导致细胞永生化，据推测，这是肿瘤的早期事件。ICE的过度表达将引起凋亡，它刺激细胞死亡的能力，对通过与bcl-2蛋白的相互作用被阻断。5.12.4其他肿瘤抑制因子5.13病理学与分子生物学的汇合点5.14总结難症是一个多步骤的遗传过程，强细胞白发增殖的能力。6非人类生物屮的癌6.1引言了解非人类生物中的癌的意义：涉及癌基因激活和/或抑癌基因丢失等一系列突变，逐渐增1扩大了解自然现彖的知识面息2研究低等牛•物的癌能为了解人类牛•物学直接的有益的信3癌的种系发纶研究还发现许多化物对癌有相对■或绝对的\n抵抗力4种系发生还关系到癌的预防与治疗6.2植物肿瘤卅i物最常见的肿瘤类烈是由多种昆虫和其他生物引起的瘗。这些肿瘤多半对卅i物宿主是非致命的。由于它们无侵袭性，因而有自我限制生长的潜力，不会对植物构成致命性危害，它们相当于人类的良性肿瘤。植物类似于动物的恶性肿瘤…冠瘗，常长在根须上，也有长在树干和叶子上的，状如花椰菜样隆起。实验证实，那些已分化的烟草细胞能在人工操作下产牛所有的正常分化纽织，显示冠痿不是由肿瘤细胞棊因组的不可逆改变引起的，而是棊因活性异常引起的结果。这些结论对“肿癖细胞只能产生更多的肿瘤细胞”和“除去促癌剂后，恶性肿瘤特征仍然存在”等观点产生挑战。6.3无脊椎动物6.3.1果蝇研究果蠅肿瘤对于阐明遗传与恶性肿瘤的关系有重要意义。6.3.2其他无脊椎动物无脊椎动物的许多机能损伤已被报道，其中一些可能是真正的恶性瘤，但大多数病变仅仅是增牛细胞对感染和毒性物质的应答，因此在解释这些肿瘤样牛长时务须严格慎重。6.4变温脊椎动物屮的癌6.4.1鱼类所有有记录的哺乳动物主要组织学类型的癌，在市场供应的鱼类小都能找得到，包括上皮细胞癌，间质细胞癌，色素细胞癌和神经细胞癌。不同的牛物如植物，金鱼和蛙的癌细胞都具有产牛分化正常的有丝分裂后代的能力，鉴于此,有人可能会坚持认为其中必有重要的与癌相关的牛:物学原理存在。6.4.2两栖类关于疱疹病毒的致癌灶最早是在蛙类屮发现的。植物和动物肿瘤都能获得分化正常的有丝分裂后代，因此可以预期，其他类型肿瘤也能通过人为控制产牛正常分化的组织和细胞。6.4.3爬行类非常用实验动物，其癌检杏及报导极少。6.5温血脊椎动物中的癌6.5.1鸟类1马里克氏病：疱疹病毒：疱疹病毒引起，已制成疫苗2rous肉瘤，坚持病毒致癌的观点。6.5.12哺乳动物据说多细胞体的发育能引起瘤的敏感性。小鼠便于实验室饲养管理，研究较多。犬科动物的恶性肿瘤口J以作为癌治疗研究的材料來源，但至今尚未充分利用。6.6总结正如发育工物学家期望通过追溯个体发育了解肿瘤调控机制那样，顺着癌调控机制的种系发生追溯。不管怎样，除了试验，谁也不知道可能会有什么结果。michealfaraday7流行病学7.1引言\n癌症既不是任意发牛，也不是随机发生。不同人群患特定肿瘤的风险不同，癌症流行程度的差异性提示：癌症也许是由于环境因素引起的。7.2人类化石屮的癌症-…古病理学简介并不是所有的癌症都是山二十世纪末化学工业和发电厂所产牛的致癌物引起的，在人类化右中也发现癌症。7.3人类癌症的流行病学7.3.1肺癌一战以前，十分罕见。一战以后，已越來越常见。人部分癌症的死亡率是降低的，只有肺癌的死亡率逐年增加。7.3.2乳腺癌女性乳腺癌的死亡率仅次于肺癌。但这不是乳腺癌的流行程度降低的结果，更确切的说是由于肺癌的致死率急剧上升。主要致病因素：乳腺组织积累性的接触雌激素和孕酮。风险因了：年龄（35-54）,生育史（无生育），经济地位（高），地理分布，家庭史。建议：限制饮酒、多吃水果和蔬菜、积极体育锻炼以及避免吧胖。7.3.3皮肤癌包括基底细胞癌（流行程度高于其他两种）、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤（致死性较高）。阳光照射与皮肤损伤及皮肤癌密切关联。与肤色亦相关，肤色越浅越易患病。7.3.4前列腺癌发病率高。富含抗氧物一帝茄红素有一定预防作用。大多数前列腺癌细胞不具有自主性，当去除雄激索后，这些雄激索依赖的前列腺癌细胞就会死亡。7.3.5结肠直肠癌小肠对癌细胞具冇免疫作用，而较短的大肠对癌细胞很敏感。可能原因：小肠内细菌数量上明显少于大肠内，且在代谢上激活前致癌物的作用也较弱。降低风险：摄入植物性食物，降低脂肪的摄入。高风险因了：吸烟，肥胖，富含脂肪饮食，溃疡性结肠炎，息肉遗传病。7.3.6宫颈癌不良生活方式可导致宫颈癌的易感性增加，町能Ijdna病离（如人hpv）密切和关。7.3.7何杰金氏病（淋巴细胞网状瘤）是为数不多的可以治愈的癌症Z—；原发于淋巴结，典型特征是具有多核里德■斯特恩伯格巨细胞。受教育》未受教育；城市》农村何杰金氏病与eb疱疹病毒有关，可能不是恶性肿瘤，更像良性。7.4职业性肿瘤阴囊癌与煤尘，苯与口血病，石棉与肺癌，氯乙烯与肝脏血管肉瘤7.5与艾滋病相关的癌症7.5.1卡波济氏肉瘤（Kaposi'ssarcoma,KS）血管或淋巴上皮细胞起源的卡波济氏肉瘤表现为躯体手臂、头颈部和層周皮肤出现粉红色、红色或蓝色的斑点。HIV患者中最常见，但发病率已下降，三分之一。\n7.5.2其他非何杰金氏淋巴瘤（NHL）中枢神经系统原发性淋巴瘤（PCL）7.6饮食、营养和癌症7.6.1膳食纤维与结直肠癌纤维具有防护作用，但其作用机制仍不很清楚，可能归咎于纤维的物质多样性。结肠肓肠癌的风险因了：烯粪息素维生素D和饮食中钙以及脂肪的不适当摄入摄入经旺火烹调或高温油炸肉产生的致癌物粪便中高PH值（有争议）7.6.2食物与癌症流行的关系：意义在不同癌症流行的人群中认定一种物质与某种癌症的因果关系时必须十分谨慎。7.6.3饮食中的脂肪対脂肪在肿瘤发牛•中的作用也有争议，也许是食物的总热量、肥胖和或其他因素使某些人群对乳腺癌和其他癌症的易感性增加，脂肪本身并不是癌症的起因，而是其促进剂的作用。7.6.4维生素A（b■胡萝卜素）摄入富含维住素A及其相关化合物的食物与降低癌症的风险有关，然而摄入维牛素A超过指导分针建议水平是有毒的，尤其是孕妇。7.6.5维生素C（抗坏血酸）人量流行病学研究表明，多吃富含维住索C的水果和蔬菜町以降低癌症的风险，但有人提出，人们从食物屮摄入人量维生素C的同时，也消耗了和当多的纤维素，b・胡萝卜素和其他维生索究竟是这些营养物与维生索C相互作用的结果，还是维生索C木身导致的呢？7.6.6维生素E与降低難症风险7.6.7硒非金属元素，是构成谷胱H肽过氧化物酶的一种必需成分。此酶通过去除过氧化氮在防御系统中发挥作用，此酶冇助于抑制疑自由棊的形成，继而抑制某些致癌物的诱变作用。肉类中硒含量高于蔬菜，防癌作用遭到怀疑。768防癌食物中的非营养成分食用十字花科的蔬菜（如卷心菜，花椰菜，汤菜，羽衣LT蓝和萝卜等）对使癌症发育率减低。这些蔬菜的多种有机非营养成分屮含有二硫代硫类的物质。葱属植物（如人蒜，韭葱和青葱）都含冇冇机硫化介物，其中二硫化二烯内基化物可能冇防癌作用。食物非营养成分是通过抑制致癌物的代谢激活來达到阻断癌发牛•的目的的，另一个可能的机制是这些非营养性化合物充当了氧清除剂。7.6.9酒类多年的证据表明：适度饮酒的人往往比滴酒不沾的人寿命更长。但据推测，酒精能够激活细胞色素P-450微粒体陋系统，从而激活前致癌物，可能含有致癌性污染物，细胞毒作用导致细胞分裂旺盛，木身诱发整个激素系统的改变，从而引起癌症。7.6.10美国癌症协会（1996）食品，营养及癌症预防指南7.7运动与癌症的关系体育锻炼对某些癌症确冇一定的预防作用，但也冇例外，说明，特定的肿瘤与不同类型体育运动引起的多种生理效应之间也可能存在极为复杂的关系。\n7.8吸烟是一•种有害的生活方式7.9其他7.10总结大多数人都没冇认清一个很简单的道理：癌症往往是由我们的生活方式造成的，降低癌症的风险取决于白择。80%的癌症与生活方式和环境因素有关，我们并非完全受环境所支配，事实上，我们有降低控制或影响数种主要易患的癌症的能力。8、癌症的治疗8、1引言治疗肿瘤的观点：1将患者体内的癌细胞全部根除或至少消除足够的量，从而使患者在生存期内肿瘤不再复发，2改变癌细胞的特性，使得病程减慢乃至完全停滞，但癌细胞仍留在体内（实现带瘤牛存），同时捉高患者的牛活质量。8、2根治癌细胞的常规方法：手术，放疗，化疗8.2.1手术治疗条件：1恶性组织定位清楚2能全部清除而没有任何不明病灶的残留手术屮病灶周围的正常纟R织通常也一并切除，从而在病灶和正常的纽•织间建立一手术的界域,对这一区域进行病理分析來判断癌肿是否侵袭到邻近组织，区域性的淋巴结也同时摘除（活检），以评估全身病变的可能性。8.2.2放射治疗对恶变的细胞进行外照射，也町以将发射源植入体内进行照射，在细胞开始分裂时杀死细胞，从而使瘤块逐渐缩小，因而称为细胞毒疗法或减数疗法。一种局部疗法，射线聚焦成一束打在治疗区域上，但照射野以外的癌细胞则不被损伤。电离耦射对增殖期细胞毒性最强，而对处于静止期的细胞则无效。M期和G2末期敏感,G1或S,则不敏感。放疗导致的损伤是电离作川将细胞内化学物质转变为特定活性化合物的间接结果，氧是细胞内优势电子捕获者，细胞毒性主要是氧自山基引起的损你低氧则降低疗效。恶变细胞及其原来的止常细胞冇着同样的分裂机制，因而放疗在杀死肿瘤细胞的同时，也会杀死再生组织内快速分裂的正常细胞。常见毒副作用：感染、出血（骨髓受累）、腹泻（肠道粘膜受累）、黏膜炎（口腔粘膜受累）、脱发（毛囊叉累）。急性戢副作用往往是可以逆转的，|佃慢性作用则要严重得多，而口不对逆转的。它多发生在一些非增生性或再生较慢的组织。限制了累计照射剂罐。治疗指数二最大耐受剂量（MTD）/冇效剂量8.2.3细胞毒化疗当今最有效的抗实体癌药物：顺钳也通过杀死快速增生的细胞起作用，对整个细胞周期中处于活跃阶段的细胞疗效鮫好，但同样细胞在静止状态则不敏感。对药物最敏感，致壽副作用的正常组织…剂量限制组织。化疗药物是全身分布的，全身治疗形式。但毒副作用也广泛，却是唯一能够治疗转移灶每一个恶变细胞，甚至病灶定位不清的微转移灶。药物的靶分子只有在细胞周期的特定阶段才能被细胞表达或为细胞所需，故称为“周期依赖性药物”。另一类杀细胞的药物可以作用于细胞周期的每一个阶段，缺乏特异性，称Z为“非周期依赖\n性药物“。大多数药物在用药8到14天后产生骨骼损害，中性粒细胞及血小板减少，即骨髓抑制。但少数药物在标准的剂量水平并不产牛骨髓损伤而列为联合治疗的方案，己达到提高抗肿瘤疗效。8、3细胞减数理论与癌的“治疗”8.3.1绝对细胞减数术与指数细胞减数术患者肿瘤负荷往往达到10^10恶变细胞，而肿瘤负荷达到10^13就儿乎是致命，手术可以去除肉眼可见的大量癌细胞。相反，放疗、化疗的细胞减数则与肿瘤的细胞数量肓接相关。每一个疗程的化疗或放疗可以杀死一定比例或一部分的分裂细胞，而不是恒定数虽的细胞，对于细胞减数疗法来说每个疗程杀死恒定比例癌细胞•杀死恒定数口癌细胞有着明显的差界。按常规都可以杀死细胞数F1的对数來衡量细胞减数的疗效。每个log细胞减数意味曹细胞数目为1/10成対数减少，要彻底去除癌细胞就需多次使用。当肿瘤负荷达到10^12的巨型肿瘤被确诊时，手术显然优于细胞毒疗法。复发时间决定于肿瘤的生长速度。若肿瘤已转移，显然需要三种疗法结合。8、3、2什么是癌的治愈Skijper假设：通过完整的治疗方案治疗，只有消灭了最后的一个恶性细胞才算是治愈肿瘤。事实上，肿瘤的治愈含意往往是在余生没有任何癌症状。8、3、3联合治疗的成败优点:手术切除可以减少肿瘤负荷，放疗可以控制区域性的微转移灶和那些无法切除的病灶,全身的化疗可以对付其他微转移。根治术和扩大根治术，由于引起机体严重损伤和明显复发率及死亡率，正逐步弃用，而组织分离术则广泛应用。肿瘤组织与其他再生组织一样，都会在疗程间期不停增殖。在给下一个疗程前，必须进行检测，证实组织的功能已经恢复：而这些组织的恢复过程一般都需2到3周，所以大多数药物的化疗间期是3到4周。急性毒副作川限制了剂量强度，而累积剂量依赖的毒副作用(慢性毒副作用)限制可以承受的最多疗程数。肿瘤好像也冇最大体积，通过内环境恒定机制调节，当肿瘤负荷减少时，残留的肿瘤通过进行复制增殖，重建内环境。故化疗、放疗对小的肿瘤负荷最有效。8、3、4降低log细胞减数的复杂因素1.肿瘤组织中干细胞的量是正常组织的125倍，故组织更新能力大大提高，口使正常组织和肿瘤干细胞的分化之比由800(40：0.05kg)降到约5。肿瘤纟H.织的生长比率要比正常组织高6倍，甚至跟多，所以基本中和。2恶性肿瘤只需极少的功能性血供应答山肿瘤细胞产牛的旁分泌因子可随意开合，使肿瘤暂时失血供，缺少血供的肿瘤细胞处于休眠状态，进入G0期，对细胞毒治疗有抗药性。3如果肿瘤转移至或发生在具有血•纟fl织屏障的纟R织屮，治疗药物的运输就成问题。4大多数恶变细胞的增殖周期比正常细胞长，使得进入治疗敏感期的细胞减少，从而减少了细胞周期特界性的化疗的治疗系数。5按goldie-coldman假设，基因的不稳定性和表形的选择能使肿瘤在没冇接触药物Z前就产牛抗药性细胞，也可能在治疗过程中筛选阳性克隆而得到的。6对药物适应的肿瘤细胞亚群过度牛长引起对单种药物耐药的细胞约占-1/100000,在临床上\n常用3・4种药物联合治疗。8.4中期乳腺癌治疗的进展1期和11期多采用局部灶切除术，•其与根治性乳房切除术有同样的存活率、无癌生存期及远程无癌牛存期。但局部复发率较高，但可川放疗控制，可使并发症和损形降至最低限度。保留重建必须组织以确保最大整形效果。&5总结联合治疗：改变了己往“完全切除”所累及的全部组织，变为控制局部病灶，去除主体肿瘤，刺激细胞复制以便辅助治疗，并尽量保留正常组织。癌症的早期征兆：不止常的出血，大便习惯的改变，持久的咳嗽，杲常的或不断地变化的痣。可治愈的恶性肿瘤与更正常的不可治愈的癌之间的差别？？？？9生物治疗9.1引言牛•物治疗试图通过了解正常组织和恶性组织的更新，在不影响正常组织的情况下控制恶性组织再牛。最成功的牛物治疗是恢复恶性干细胞更新与分化之间的某些平衡。虽然恶性纽织不能完全根除，但残余的病灶对病人的影响却是微不足道的。9.2以分化标记物为靶运载细胞毒制剂使用某种能被恶性组织和相应的正常组织高度浓缩的放射性而体化合物，來刺激神经内分泌肿瘤分化细胞的生物学功能，聚集在分化的肿瘤细胞中的高强度放射性，不仅能使含有放射性化合物的细胞受到照射，临近的细胞，共至没有分化也没有聚集同位素标记的药物的细胞照样受到影响。如采用毒素结合细胞膜表面受体的抗体，配体來识别分化标记物。9.3组织更新和治疗的营养因子组织更新是通过儿种细胞亚群之间的平衡來维持的，干细胞承担表达和分化祖细胞，完成组织特殊功能的终末分化细胞。改变每个祖细胞产牛的分化细胞数和/或改变产牛分化细胞的祖•细胞数都能增加或减少组织块的体积。营养因子可以预防祖细胞及终末分化细胞中的细胞的凋亡,终末分化细胞可增加组织块体积,营养因子在性质上可能是由内分泌（体液）或旁分泌（局部产生及分泌）产生的。冇些营养因了的拮抗剂已用來控制肿瘤生长、少数营养因了也用來减低约物产生的毒性，从而避免了细胞毒治疗疗程的延长。9.3.1扌吉抗营养因子作用减少肿瘤体积由依赖营养因了的组织发生的肿瘤，往往保留了它们起源组织的营养因了依赖性。阻断（拮抗）营养因子生物活性的治疗可以使恶性肿瘤及其相应的正常组织内萎缩。用抗内分泌治疗有效控制肿瘤的三个必要条件：1肿瘤必须起源于非要害组织2恶性肿瘤保帘对营养因子的反应，包括：受体，信号传导机制和激素反应基因。3若营养因子有组织特异性，则抗激素治疗是最有效的。与组细胞相反，萎缩组织在应答外来营养因了过程中的重复增生证明，干细胞在没冇营养因子的情况下长期生存。营养因子可以通过刺激干细胞增殖或增加牛•长比率加速组织再牛•。因此阻断营养因子活性的治疗预计町以控制肿瘤°通过细胞凋亡大量减少肿瘤负荷继阳通过降低干细胞活性来达到控制肿瘤发展的目标。9.3.2对类因子营养因子的拮抗作用雄激素类因子维持男性前列腺上皮细胞构成利定向分化。孕酮和雌激素使女性乳房和子宫内上皮细胞数冃增加。9.3.3前列腺癌\n给老年患者用抗雄激素治疗可控制肿瘤达到“治愈”目的。而年轻患者则不能。治疗方式：1睾丸切除术2慢性给己烯雌酚（DES）或LHRH拮抗剂3用醋酸环丙氯地孕酮或雄激素受体扌吉抗剂氟硝丁酰胺4紧急情况卜•使用ketaconazole,控制睾酮对靶器官的作用。9.3.4乳腺癌它莫西芬被一些人推荐用于选择性治疗，如预计肿瘤对雌激索冇反应时，患者不能耐受细胞毒化疗时或由于患者的年龄和健丿隶原I大1只适合短期控制肿瘤时都可选择它莫西芬进行治疗。它莫酋芬治疗后1-2周会引起癌症突然发作（疾病暂时恶化），所以，它莫西芬只能推荐给那些町以等待6・8周以弄清肿瘤对它莫西芬嫩感的患者。除癌症暂时恶化外，还需权衡它莫西芬的其他毒副作用，包括引起更年期疾病,增加了宫癌的危险性及增加血液凝固的危险性。9.3.5子宫癌雌激素和孕激素会影响子宫上皮细胞增生和细胞构成，用抗孕激素药物进行治疗。9.3.6a■干扰素：免疫系统营养因子的一种蛋白质拮抗剂作丿IJ机制：干扰索之所以有临床效果是因为它是免疫系统的一种营养因子，能逆转由白血病引起的免疫抑制，增强免疫系统的抗肿瘤反应。2.a■干扰素能直接抑制白血病细胞增生通过抑制B细胞生长因子（BCGF）和肿瘤坏死因子（TNF）（毛细胞白血病的营养因子）与其受体的作用9.3.7白介素和肿瘤反应的淋巴细胞可能机制：1.口介素-a的临床活性是由于它对肿瘤反应性「淋巴细胞库的营养作用。暴露于抗原和营养因子中的淋巴细胞能增殖，最终分化，而只是暴露于抗原或营养因子中的淋巴细胞则引起凋亡。2.白介索-a也用于刺激特化的T淋巴细胞的增殖。例如:淋巴因了激活杀伤细胞（LAKCELL）和肿瘤浸润淋巴细胞。9.3.8皮质类固醇类可以引起淋巴细胞减少和胸腺萎缩9.3.9化疗与造血营养因了联合治疗的血液学副作用临床上，红细胞和嗜屮性口细胞系营养因子已被川來加速恢复贫血和嗜屮性白细胞减少症。9.4分化治疗分化治疗的含义是改变肿瘤增加增殖和分化Z间的平衡，甚至匝新调整肿瘤的内环境恒定,从而使干细胞扩增受到许多终末分化细胞的抑制，组织更新也就不再扩大了。事实上，最有效的治癌方法可能是恢复肿瘤细胞增殖，分化和凋广之间的正常平衡，即瞄准恶性肿瘤本质的治疗战略。对营养因了固有的反丿应可能包括其他可溶性营养因了的分泌和对它们的反应。这些可溶性营养因了能诱导分裂期祖细胞终末分化，通过营养作用和分化偶联，祖细胞在分化前分裂一定倍数子代，并且无论何吋只耍再生受到刺激，组织扩增就自动限制。在祖细胞分裂几个周期后，促使祖细胞分化的分化治疗可能使肿瘤体积保持在较小的状态。肿瘤中大量分化组织的增加，对以诱导细胞向干细胞间隙传达内坏境恒定的信号，通过减慢干细胞增生控制肿瘤生长。9.4.1维甲酸治疗急性早幼粒性口血尤其是治疗APL复发或化疗药物耐受的APLo维rp酸可产生耐受，在接触药物过程中，类维卬酸受体羞因改变后改变细胞内药物代谢，或\n改变药物动力学都町导致药物咐受，丿IJ维甲酸与具他分化制剂联合治疗或川活性更高的维甲酸类似物有很好的临床前景。9.5机制不明确的生物治疗：卡介苗治疗原位膀胱癌卡介苗（BCG）：-种能特异减少牛结核分枝杆菌菌枝的标准化提取物育接注入膀胱内，可缓解原位癌的症状，并且膀胱癌対beg的反应率高于滴注的细胞毒药物，副作用较轻。但局部beg治疗对转移性膀胱癌无效。Beg常被认为是一种免疫调节剂或刺激剂，而11这种剂量可以诱发膀胱壁内肉芽肿反应，它是一种对分支杆菌化学制品的炎症反应，炎症细胞释放的杀菌性细胞毒调制物或其分泌的干扰素和白介素氏接作用杀死或引起退化。9.6展望在治疗肿瘤的根本致因Z前，必须充分研究干细胞及其生物学特征，因为弄常组织的再生是由恶性肿瘤控制的。目前对控制正常组织或肿瘤浸润组织更新的因了知之其少，了解这些因子冇助于发展新疗法。9.7总结靠免疫监控治愈的任何肿瘤在临床上永远检测不到的，因此，大量的研究已转向工程设计,试图借助遗传工程改变免疫应答，以达到消除肿瘤治疗的目标。