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细胞增殖与细胞分化\n（一）细胞增殖\n细胞增殖•细胞增殖是生命的基本特征。种族的繁衍、个体的发育、机体的修复等都离不开细胞增殖。•受精卵发育为初生婴儿，细胞数目增至1012个，长至成年有1014个。•成人每秒钟有数百万新细胞产生，以补偿血细胞、小肠粘膜细胞和上皮细胞的衰老和死亡。•一个大肠杆菌若按20分钟分裂一次，并保持这一速度，则两天即可超过地球的重量。\n细胞增殖◊细胞增殖(Cellproliferation)细胞增殖是指细胞通过分裂使细胞数目增加，使子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程。细胞增殖是生命得以延续的保证，是细胞生命活动的重要体现。\n（1）细胞分裂\n细胞分裂细胞分裂是细胞增殖的主要方式◊细胞分裂的概念一个细胞分裂成两个子代细胞的过程。在真核细胞中通常包括细胞核分裂和紧随其后的细胞质分裂。\n细胞分裂的方式•无丝分裂：1841年发现于鸡胚血细胞，分裂时不涉及纺锤体形成及染色体变化，细胞核和细胞质的直接分裂。•有丝分裂：又称为间接分裂，1882年发现于动物和1880年发现于植物。普遍见于高等动植物，细胞增殖主要是通过有丝分裂。•减数分裂：特殊的有丝分裂形式，是发生于生殖细胞成熟阶段的细胞分裂方式。\n有丝分裂有丝分裂是体细胞分裂的主要方式，其特点是细胞通过纺锤体将遗传物质精确地等分到两个子细胞中去，以保证细胞在增殖的过程中保持遗传稳定。有丝分裂的过程可分为前期、中期、后期和末期四个时期。在前期和中期之间有时还划分出一个前中期。在有丝分裂前是分裂间期(interphase)，包括G期、1S期和G期，以染色质的形式进行DNA复制等准备工2作，是有丝分裂的准备阶段。\n有丝分裂——前期前期（Prophase）：自分裂期开始到核膜解体为止的时期(1)染色质凝集成染色体染色质凝集是细胞进入前期的标志。前期开始时，染色质开始浓缩，由原来的线性染色质经进一步螺旋化、折叠和包装，形成光镜下可辨的早期染色体结构。染色单体早期染色体由两条棒状的染色着丝粒单体并列而成，中间有着丝粒动粒相连。着丝粒的外侧部附有动动粒粒，动粒是染色体与纺锤体中微管的动粒微管相连的部位\n有丝分裂——前期（2）核仁解体，核膜消失核仁在前期的后半期渐渐消失。由于染色体的凝集，核仁中的DNA分别参加到各自所属的染色体的组装中，核仁中的RNA和蛋白质分散在细胞质中。在前期末核膜破裂，于是染色体散于细胞质中。\n有丝分裂——前期（3）分裂级的确定和纺锤体的形成高等植物的纺锤体直接从细胞两极发出，高等动物及某些低等植物的纺锤体是由中心体发出纺锤丝而形成。中心体在间期已完成复制。前期两个中心体彼此分开，并分别向两极移动。前期两个中心体向两极移动\n中心体（centrosome）组成：中心粒(一对)、无定形基质。周期变化：在间期完成复制，在前期移向两极，参与形成纺锤体。功能：生成星体周围微管。\n星体（Aster）•中心体具有微管组织中心的作用，其周围聚集大量的放射状排列的微管，称为星体。中心粒中心体星体无定型基质星体微管\n星体的三种微管结构：①极间微管：两个星体之间的微管，在赤道附近形成重叠区，重叠区微管之间有动力蛋白。微管在动力蛋白的作用下相互滑动，可不断把星体推向两极。②动粒微管：从中心体发生并与染色体动粒相连的微管。动粒微管与染色体动粒相连处微管可缩短，将染色单体拉向两极。③星体微管：位于星体周围，其游离端伸向周围胞质。由两端星体、星体微管、极间微管和动粒微管组合形成的纺锤形结构称为纺锤体或有丝分裂器。\n有丝分裂——前中期前中期（prometaphase）：自核膜破裂起到染色体排列在赤道面上为止。核膜破碎，裂解成核膜小泡，分散到胞质中动粒微管牵拉染色体向赤道面运动纺锤体移向细胞两极形成\n有丝分裂——中期中期（metaphase）：从染色体排列到赤道面上，到它们的染色单体开始分向两极之前的时期。所有染色体排列在赤道纺锤体呈典型的纺锤样。位于面上，标志中期的开始。染色体两侧的动粒微管长度相等，作用力均衡。\n有丝分裂——后期后期（anaphase）：每条染色体的两条姊妹染色单体分开并移向两极的时期。标志：两个染色单体完全分开，向两极移动。当染色单体到达两极，标志后期结束。\n有丝分裂——后期后期可分为两个连续的阶段：后期A：动粒微管变短，两个染色单体向两极运动。后期B：极间微管长度增加，纺锤体两极之间的距离逐渐拉长。\n有丝分裂——末期末期（telophase）：从子染色体到达两极开始至形成两个子细胞为止的时期。染色单体到达纺锤体两极染色体去浓缩、解旋成染色质，核膜重新形成，核仁重新出现胞质分裂最后将细胞分成两个子细胞\n胞质分裂•动物的胞质分裂通过胞质收缩环的收缩实现，收缩环由平行排列的肌动蛋白组成。\n成肌细胞的分裂(SEMx8,000)\n有丝分裂有丝分裂包括核分裂、胞质分裂。三个最重要的特征：染色质凝集纺锤体出现收缩环出现\n有丝分裂异常类型结局细胞质不分离双/多核细胞染色体（单体）不分离多倍体、双染色体染色体多次复制但不分多线巨大染色体离体细胞减数分裂单倍体细胞\n多线巨大染色体多线染色体（polytenechromosome）一种缆状的巨大染色体，见于有些生物生命周期的某些阶段里的某些细胞中。由核内有丝分裂产生的多股染色单体平行排列而成。各染色单体上的染色粒并排排列，构成多线染色体的带。存在于双翅目昆虫的幼虫组织内。\n有丝分裂全过程前期前中期中期后期末期\n染色体组型\n减数分裂概念：减数分裂是细胞仅进行一次DNA复制，随后进行两次分裂，染色体数目减半的一种特殊的有丝分裂。减数分裂主要是生殖细胞的分裂方式。通过受精作用，恢复二倍体。\n（2）细胞周期\n细胞周期细胞周期的概念◊细胞周期（Cellcycle）：是指细胞从上一次有丝分裂结束开始，到下一次有丝分裂完成所经历的整个有序过程，又称细胞生命周期或细胞增殖周期。◊细胞周期时间（TC）：细胞周期经历的时间。\n细胞周期时相组成有丝分裂期Mitosis，Mphase细胞周期DNA合成前期Gap1phase（G）1分裂间期DNA合成期InerphaseDNAsynthesisphase（S）DNA合成后期Gap2phase（G）2\n细胞周期时相组成细胞沿着G→S→G→M→G周期性运转。121◊G1期:细胞有丝分裂完成DNA复制前◊S期：DNA复制◊G2期：DNA复制完成到有丝分裂开始◊M期(mitosis,division)：分裂开始到结束\n细胞周期Atypicalmammaliancellhasacellcycletimeof24hours,with12hrG,6-8hrS,13-4hrG,and1hrM2\n细胞周期各时相的特征\n细胞在体内的增值特性正常细胞在G1期有一个特殊的限制点（R点）可控制细胞增殖，根据增殖特点，将细胞分为三类：细胞暂时不增值细胞不再增殖细胞继续增殖细胞（G0期细胞）终端细胞越过R点的限制，不能越过R点的限制，未越过R点的限制，暂时在细胞周期中可不再继续增殖，永远脱离细胞周期，不进行连续分裂的细胞失去了分裂能力，脱生长分裂，但仍能执行离细胞周期，保持生植物分生组织细生理功能，在适当刺激理功能。高度分化胞，骨髓干细胞，下可重新进入细胞周期皮肤的表皮细胞，肝细胞，淋巴细胞，神经元，肌纤维，红消化道细胞等肾细胞等细胞等\n细胞周期各时相的细胞形态和分子事件一是在G期、S期和G期发生DNA遗传物质的复12制和整个细胞结构组分的加倍，主要表现为分子水平上的变化；二是在M期发生的DNA遗传物质精确地等分到两个子细胞中，主要表现为形态学上的变化。\n细胞周期各时相的细胞形态和分子事件◊G期是细胞生长和DNA合成准备期1―G1期分为G1早期和G1晚期，两期之间的一个限制点R点，是重要调控点。细胞生长、生物合成、形成细胞器―G1期早期的主要内容是细胞生长，有的细胞会长期停留在此期，即成为G0期细胞。―G1晚期的细胞此时主要的任务是为DNA复制作准备。\n细胞周期各时相的细胞形态和分子事件◊S期为DNA合成期―DNA合成的启动―DNA复制是S期的主要事件―蛋白质合成活跃，包括DNA合成所需要的酶以及组蛋白等◊G2期为有丝分裂准备期合成细胞进入M期所必需的RNA和蛋白质◊M期为使染色体等分到两子细胞的过程\n\n（3）细胞增殖的调控\n细胞周期调控的研究背景•2001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人PaulNurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而获诺贝尔生理医学奖。LelandH.HartwellR.Timothy(Tim)HuntSirPaulM.Nurse\n细胞增殖的调控为了确保细胞周期这一生命增殖过程有条不紊地进行，细胞内有很多调控机制对细胞增殖进行有效地调控。（1）基因调节细胞周期基因及其表达产物在细胞周期的各个阶段起调控作用CDK：细胞周期素依赖性蛋白激酶（cyclin-dependentproteinkinase），通过磷酸化靶蛋白控制细胞周期中的事件，包括G1、G1/S、S和M期CDKCyclin：细胞周期素，能与CDK结合，通过调节CDK的活性，间接调节细胞周期的运行。Cyclin-Cdk---调控细胞周期的引擎：不同的细胞周期素与不同的CDK结合，构成不同的Cyclin-Cdk复合物；不同的Cyclin-Cdk复合物在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件。\n细胞增殖的调控细胞周期中的信号系统调控信号分子与细胞内受体结合，通过信号传递系统将调控信息传递并影响细胞核内相关转录因子和细胞周期调控蛋白，从而影响细胞周期（2）生长因子调节与细胞膜专一的生长因子受体结合，促进细胞增殖（3）抑素的调节细胞自身产生的终止细胞增殖的信号分子。与生长因子相互拮抗，共同调节细胞增殖\n细胞增殖的调控（4）cAMP和cGMP的调节作为细胞内的第二信使，参与细胞增殖的调节。cAMP起负调控作用，cGMP起正调控作用，二者相互拮抗相互协调。（5）激素的调节促进细胞增殖（6）Ca++和钙调素的调节化学信号作用于细胞膜的相应受体后，通过一系列反应使细胞内质网钙库释放大量Ca++，Ca++可直接或间接通过细胞内的钙调素促进细胞增殖。\n（4）细胞增殖与肿瘤\n肿瘤◊肿瘤(Tumor)肿瘤是指有机体局部器官组织的细胞分裂调节失控而无限的异常增殖而形成的赘生物。如果肿瘤细胞具有侵润性和扩散性，则成为恶性肿瘤，即癌症发生。肿瘤增长速度快主要取决于肿瘤细胞的增殖没有一个极限，以无限增殖的方式继续增殖（指数方式），直至细胞增殖达到某种临界体积而导致宿主死亡。\n肿瘤◊肿瘤(Tumor)肿瘤是指有机体局部器官组织的细胞分裂调节失控而无限的异常增殖而形成的赘生物。如果肿瘤细胞具有侵润性和扩散性，则成为恶性肿瘤，即癌症发生。肿瘤增长速度快主要取决于肿瘤细胞的增殖没有一个极限，以无限增殖的方式继续增殖（指数方式），直至细胞增殖达到某种临界体积而导致宿主死亡。\n肿瘤\n（二）细胞分化精子受精卵分化发育新个体\n细胞分化在多细胞生物中发生Human:1014cells,神经细胞>200celltypes红细胞连接组织－纤维原细胞骨组织－骨细胞平滑肌脂肪细胞横纹肌细胞小肠上皮细胞\n细胞分化细胞分化的概念◊细胞分化(Celldifferentiation):在个体发育中，由同一种类型相同的细胞经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程。◊细胞分化的关键：由于细胞选择性表达合成特异性蛋白质，导致形态、结构和功能各异的细胞。\n细胞分裂细胞分裂受精卵――――--胎儿――――----成人细胞分化细胞分化受精卵成人胎儿\n增殖增殖如果只有细胞增殖，没有细胞分化，就只能形成一细胞团，而不能形成人体。\n通常，细胞分化是指细胞表型变化：细胞分化的表现是产生不同结构和功能的细胞细胞分化的实质是由于特异功能蛋白质的合成神经细胞传导神经信息神经递质（伸出长的突起）分化肌细胞收缩功能肌动蛋白和（呈梭形或柱形）肌球蛋白表皮细胞保护功能角蛋白（呈扁平形）红细胞运输氧和二氧化碳血红蛋白（呈圆盘状）\n（1）细胞分化的特点\n细胞分化的特点１．稳定性：即在正常生理条件下，细胞的分化状态一旦确定，将终生不变，既不能逆转也不能互变。细胞的稳定性能够确保细胞一定的形态结构体现出一定的功能。\n细胞分化的特点2．可逆性：细胞分化在一定条件下是可逆的，可通过去分化又回复到低分化或未分化状态，然后可以再分化形成分化细胞。去分化(de-differentiation):在一定条件下，高度分化的细胞可以重新分裂而回得到胚性细胞状态。射线、药物、毒物...正常分化的细胞癌细胞不正常条件转分化(trans-differentiation):一定条件下从一种分化状态转变为另一种分化状态的现象。缺乏维生素A角化细胞皮肤基底层细胞富含维生素A粘膜上皮细胞\n细胞分化的特点3．全能性：是指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体的潜能或特性。受精卵和早期的胚胎细胞都是具有全能性的细胞。在胚胎发育过程中，由全能多能单能的发育趋向，是细胞分化的一个普遍规律◊细胞多能性:细胞具有分化为有限细胞类型的能力。◊细胞单能性：终末分化细胞在形态上特化、功能上专一的特性。\n细胞的全能性受精卵是全能细胞三胚层细胞为多能细胞终末分化稳定型单能细胞\n植物细胞具有全能性悬浮培养的胡萝卜单细胞培养成了可育植株（Steward,1958年）\nDolly的诞生1996年，克隆羊Dolly的诞生，标志着高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性。动物细胞核移植Nucleartransfer--即使是终末分化细胞，其细胞核同样也包含全部的遗传信息，即具有发育为完整个体的“全能性”\nDolly的标本和伊恩博士1998年，Dolly生下一只雌性小羊羔，取名Bonnie。Dolly：1996.7.5.世界上第一只克隆羊Dolly由英国爱丁堡大学的伊恩博士研制成功，2003.2.14.由于早衰和患有肺癌而被处以安乐死，它的标本于2003年4月9日陈列于苏格兰首都爱丁堡国家博物馆。\n细胞决定细胞决定(celldetermination)的概念个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已确定了未来的发育命运，并向特定方向分化，细胞预先做出的分化选择，称之为细胞决定。细胞决定的物质：卵细胞质◊具有高度的遗传稳定性◊制约着细胞分化的方向\n脑毛、齿脊髓甲、爪髓样组织腺淋巴组织外胚层软骨形成血的组织肌肉中胚层中胚层泌尿生殖系统骨致密结缔组织疏松结缔组织内胚层呼吸系统上皮腺肝卵裂受精卵分化消化道上皮胰胚胎甲状腺甲状旁腺组织和细胞分化的不同途径\n（2）细胞分化的分子基础\n细胞分化的分子基础细胞分化是基因选择性表达的结果：不同类型的细胞在发育过程中表达一套特异的基因，并且表达产物决定细胞的形态结构和功能。根据与细胞分化的关系细胞中基因分为两大类：◊管家基因（house-keepinggenes）◊组织特异性基因（tissue-specificgenes）\n管家基因◊管家基因：是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。维持细胞最基本生命活动所不可缺少的基因，对细胞分化只起辅助作用的基因。如：编码组蛋白基因、编码核糖体蛋白基因、氧化磷酸化所需全部酶蛋白基因、糖酵解酶蛋白基因等。这些基因在各类细胞中都可以表达\n组织特异性基因◊组织特异性基因：是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因，又称奢侈基因。其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的功能。编码特异性蛋白的基因，与各种分化细胞的特定性状直接相关。这类基因对细胞自身生存无直接影响。如：胶原蛋白基因、角蛋白基因、血红蛋白基因、肌动蛋白基因、肌球蛋白基因。这些基因只有在特定的分化细胞中表达\n细胞分化的实质是基因的选择性表达在胚胎发育和分化过程中各种不同的细胞类型的出现，是由于有关的组织特异性基因按一定的顺序相继活化的结果，这种现象称基因的差异表达（differentialgeneexpression），又称为基因的顺序表达。某些基因开/关组织特异性不同细胞：相同DNA、不同RNA、不同PRO从分子水平看基因选择表达→特异mRNA转录→特异蛋白质合成→细胞分化某些基因的选择性表达合成了执行特定功能的蛋白质，从而产生特定的分化细胞类型。特异蛋白质在细胞中出现是细胞表型分化的标志\n细胞分化的基因调控细胞分化的实质是组织特异性基因在时间和空间上的有序的差异表达，这种差异涉及了基因表达的调控。DNA水平的调控：DNA的排列顺序、二级结构、甲基化转录水平的调控：顺式作用元件（启动子、增强子、沉默子等）、反式作用因子、RNA聚合酶的选择转录后的调控：转录后加工和降解的调控翻译水平的调控：mRNA稳定性的控制、翻译起始的控制、下游区的控制等\n细胞分化的基因调控DNA芯片可以检测分化细胞中组织特异性基因的mRNA的表达\n老鼠库姆利纳•1997年美国成功克隆一只老鼠，这只老鼠被命名为“库姆利纳”(Cumulina)，它一直存活了两年7个月。\n母牛诺托和卡加•1998年日本成功克隆两头母牛，随后克隆了数千头母牛，为生产出更好的肉质和牛奶。\n猕猴泰特拉•2000年成功克隆了一只叫做泰特拉的猕猴\n克隆猪•2000年美国一家生物公司克隆了5头雌性猪，基因改良猪，用于生长出适合人类的器官和细胞组织。\n兔子•2001年科学家成功克隆出兔子。\n克隆猫CC•2001年成功克隆，从此开辟了宠物克隆市场。\n\n克隆鹿杜威•2003年美国德克萨斯州农业机械大学成功克隆了一只白尾鹿，并取名为杜威。目的是用于研究鹿基因，并形成更好的鹿基因。\n克隆狗史努比•2005年韩国科学家利用干细胞移植手术培育出世界上第一只克隆狗，并将这只克隆狗命名为史努比。\n\nThankU