4.3细胞生物学 49页

细胞衰老与细胞死亡\n衰老机体结构细胞增殖细胞分化细胞凋亡细胞信号转导染色体（DNA与蛋白质的相互作用）\n（一）细胞衰老\n细胞衰老细胞衰老（cellsenescence；cellularaging）：是指细胞在正常环境条件下发生的生理功能和增殖能力的减弱，以及细胞形态结构发生改变并趋向于死亡的现象。衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。后果：个体衰老、老年病\n个体衰老个体衰老：是指生物体在生殖后期，随着年龄的增加，表现为生物体生理功能的降低、衰退。个体衰老与细胞衰老是两个不同的概念细胞衰老是个体衰老的基础。\n儿童早衰症Hutchinson-Gilfordsyndrome生命被压缩了,代谢速度是正常人的八倍。孩童的心理，老人的面容。大约4到8百万新生儿中有1例，尽管他们出生的时候似乎是健康的，但是大概在18～24个月的时候他们就会表现出加速老化的症状来，包括生长发育障碍、机体脂肪和头发减少、老化样的皮肤、关节僵硬、髋关节脱位。全世界的早衰症患者目前约有4212yearsold人，但科学家至今没找到治愈早衰症的方法。\n“早衰症”恋人尼克（17岁）和艾米（18岁）\n成人早衰症A37yearsoldpatient\n\n人类细胞衰老引起老年性疾病器官老化腺体萎缩，激素减少，内分泌功能不足免疫细胞减少、功能减弱，易患感染性疾病、肿瘤老年性疾病高血压糖尿病老年性痴呆帕金森症骨质疏松动脉粥样硬化*预防老年性疾病、老年人保健社会老龄化，老年病的防治工作重要性日益突出\n体内细胞和体外细胞衰老的特点体内细胞衰老特点：保持分裂能力细胞：分裂周期变长;分裂能力下降人正常体细胞一般分裂次数平均为50次。体外细胞：体外培养细胞可传代30～50次,停止分裂增殖后细胞多停留于G0或G1期,此时细胞表现为:形态变大;DNA复制能力降低蛋白质合成能力降低\n细胞衰老的特征（一）细胞形态结构改变1.细胞水分减少，体积减小，细胞萎缩2.细胞膜膜流动性降低，细胞连接减少，液晶相变为凝胶相或固相3.细胞核核膜内陷，染色质凝集，核结构模糊不清4.细胞质色素积聚，空泡形成5.细胞器线粒体数目减少、体积增大；内质网数目减少；高尔基体破碎；溶酶体体积增大\n细胞衰老的特征（二）细胞衰老的生化改变衰老细胞会出现脂类、蛋白质和DNA等细胞成分损伤，细胞代谢能力降低，主要表现在：•DNA：复制、转录、修复能力降低，端粒DNA丢失，甲基化程度降低，DNA损伤•mRNA：合成能力降低，与核糖体结合能力降低•蛋白质：合成速度降低，稳定性降低，功能降低•酶：含量降低，活性降低•脂类：脂质过氧化反应，引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低\n细胞衰老的机理（一）差派学说各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累，导致细胞衰老代谢废物积累学说大分子交联学说自由基学说体细胞突变与DNA修复（二）遗传派学说衰老是遗传决定的自然演进过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命，外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动遗传程序假说端粒与衰老\n细胞衰老的机理代谢废物积累学说细胞内代谢产物积累至一定量后会危害细胞，引起细胞衰老。证据：哺乳动物脂褐质的沉积。脂褐质是一些长寿命的蛋白质和DNA、脂类共价缩合形成的巨交联物，由于脂褐质结构致密，不能被彻底水解，又不能排出细胞，结果在细胞内沉积增多，阻碍细胞的物质交流和信号传递，最后导致细胞衰老。如老年性痴呆就是由β-淀粉样蛋白沉积引起的，因此β-淀粉样蛋白可做为该病的鉴定指标\n细胞衰老的机理自由基理论:自由基：一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团，普遍存在于生物系统。包括：氧自由基、氢自由基、碳自由基、脂自由基等。在生物氧化、电离辐射、酶促反应等过程中都会产生自由基。电离辐射HOOH-（羟自由基）+H-（氢自由基）2\n自由基理论自由基含有未配对电子，具有高度反应活性，可引发链式自由基反应，对细胞组分造成损伤：引发脂质、蛋白质和核酸分子的氧化性损伤；细胞能量生成障碍；蛋白质合成受阻；细胞膜、染色体、细胞器结构损伤破坏；生物分子、细胞活力功能下降。\n清除自由基的防御系统酶系统：超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶（GSH-PX）。抗氧化剂：维E、维C、维A、半胱氨酸。\n细胞衰老的机理遗传程序假说衰老是由细胞核中特异遗传因素决定的有序过程。细胞核在控制细胞衰老进程中起着决定性作用。衰老细胞年轻细胞年轻衰老分裂能力与年轻细胞相近分裂能力与衰老细胞相近\n细胞衰老的机理端粒与衰老端粒（telomere）是什么？端粒是染色体末端的一段由简单的串联重复序列组成的DNA片段。人类端粒（TTAGGG）nn=250-1500细胞愈老，其端粒长度愈短；细胞愈年轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系。\n端粒端粒在细胞分裂过程中不能通过DNA聚合酶完全复制，而随着细胞分裂次数的增加，DNA序列逐渐变短。细胞分裂一次，缩短一点，当DNA序列截完后就逐渐损伤了正常的基因片段，细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30-200bp（碱基对），鼠和人的一些细胞一般有大约10000bp。端粒长度\n端粒端粒酶（telomerase）：合成端粒，一种核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒的长短，由端粒酶决定。端粒酶维持细胞分裂时染色体端粒长度端粒酶活性（+）：胚胎细胞、生殖细胞、肿瘤细胞端粒酶活性（-）：正常组织\n端粒的延长把端粒酶注入衰老细胞中，延长端粒长度，使细胞年轻化，这是可能的，科学家们对此寄托了厚望。将来医生给老人注射类似端粒酶的制剂，延长老者的端粒长度，达到返老还童的目的。\n（二）细胞死亡apoptosis\n细胞死亡细胞死亡（celldeath）:细胞衰老的结果，细胞生命现象不可逆的停止及细胞生命的结束。细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。鉴别细胞存活与死亡：台盼蓝活体染色台盼蓝：死细胞被染色，活细胞不被染色\n细胞死亡的分类细胞坏死（cellnecrosis）——被动死亡细胞受环境因素如温度、射线、渗透压、化学试剂以及细菌和病毒感染等影响，导致细胞死亡的病理过程。常表现为成群细胞的丢失或破坏。细胞凋亡（apoptosis）——主动死亡为维持机体内环境的稳定，由基因控制的、细胞自主的、有序性的自然死亡过程。因受相关基因的调控，亦称细胞编程性死亡(progremmedcelldeath,PCD)。\n1090–131=959PRIZEDPhysiologyorMedicineNobel（2002）“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticregulationoforgandevelopmentandprogrammedcelldeath”\n图A：细胞坏死；图B,C：细胞凋亡\n细胞凋亡（基因控制、程序化、主动死亡）\n细胞凋亡细胞凋亡会有哪些改变/特征？（一）形态学改变（二）生化改变\n白细胞凋亡\n胸腺细胞凋亡正常胸腺细胞凋亡胸腺细胞\n细胞凋亡形态学改变细胞：体积减小，细胞皱缩细胞膜：完整，微绒毛减少，细胞连接减少细胞核：染色质凝集、裂解形成核碎片细胞质：胞质浓缩，细胞器完整凋亡小体（apoptoticbodies)：凋亡细胞经过类似胞吐的方式，表面形成的一些球形突起，由完整细胞膜包裹，内含胞质、细胞器以及染色质片段。——凋亡的主要形态结构之一\n\nA.NormalcellB.ApoptosisC.Apoptoticbodies\n细胞凋亡生化改变DNA片段化形成梯状条带核酸内切酶特异性切断核小体连接区DNA链RNA和蛋白质合成增加，消耗ATP多基因调节、蛋白质表达钙离子浓度升高多种蛋白酶参与\nDNA片段化形成梯状条带（DNAladder）\n细胞凋亡与细胞坏死细胞凋亡细胞坏死形态学特征受累范围多为单个细胞多为连续的大片细胞细胞膜仍保持完整性完整性受到破坏细胞体积减少、固缩增大，细胞肿胀核染色质染色质聚集散在的小聚集，呈絮状细胞器仍保持完整，未崩解肿胀，尤以内质网明显崩解溶酶体仍保持完整，酶不外溢破坏，酶外溢后期出现凋亡小体无凋亡小体炎症反应不引起周围组织炎症反应引起周围组织炎症反应生化特征诱导生理性刺激可诱导发生物理、化学因素，致病因子诱导调节受基因调控，主动进行离子平衡调节失调，被动进行DNA降解有规则，呈阶梯状条带不规则，随机降解蛋白合成存在不存在\n细胞凋亡与细胞坏死\n\n细胞凋亡的意义生物学意义：生物发育过程中及成体组织中正常的细胞凋亡有助于保证细胞只在需要他们的时候存活。这对多细胞生物个体发育的正常进行，自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都起着非常关键的作用。去除无用结构，维持机体稳态去除有害和衰老细胞控制细胞数目细胞自我保护\n细胞凋亡的意义细胞凋亡与个体发育无论是低等动物还是高等动物，从胚胎开始，每个时期组织结构及外形变化都离不开细胞凋亡。生长发育：组织与器官的塑造（趾的分化）、动物变态、皮肤角质形成等。\n蝌蚪变青蛙，尾巴的自然消失\n发育过程中手和足的成形过程细胞凋亡过程中的小鼠趾一天以后中的小鼠趾\n\n脊椎动物神经系统的发育（~50%的细胞凋亡）\n细胞凋亡的意义细胞凋亡与免疫胸腺细胞成熟过程中的凋亡：胸腺组织是T细胞成熟分化的场所，T细胞成熟分化过程中，95%的细胞通过细胞凋亡而死去，仅有5%的细胞发育为成熟的T细胞进入血液循环，参与细胞免疫反应，发挥功能。\n细胞凋亡的意义细胞凋亡与人类疾病细胞凋亡受抑制有关的疾病细胞凋亡增多有关的疾病1．恶性肿瘤：1．艾滋病乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌2．神经退行性疾病：白血病等老年痴呆症；肌萎2．自身免疫性疾病帕金森病；小脑退化症系统性红斑狼疮色素性视网膜炎免疫介导性肾小球肾炎3．再生障碍性贫血3．病毒感染性疾病：4．缺血性损伤：心肌梗死疱疹病毒病、痘病毒病中风腺病毒病5.酒精中毒性肝炎\nThankU