肿瘤的生物学特性 93页

肿瘤的生物学特性──增生、浸润与转移\n一、肿瘤的概念：以往概念：（现象）机体组织细胞物理各种致癌、促癌因素化学生物学持续异常增生新生长物/新生物无止境异常增生（neogrowth/neoplasm）失分化功能不协调\n目前概念：（本质）1.多基因参与，通常2个/2个以上癌/抑制基因（除Rb例外）按一定方式组合例如：结肠癌脑胶质瘤肺癌APCP53RASRASInterferonsc-mycP53MTS1erbβ2(EGFR)DCCMTS2RbEGFRP533P\n基因改变：缺失（等位基因杂合子、纯合子缺失）重排断裂突变（误义、无义、丢失、插入、接驳）改变结果：原癌基因激活抑癌基因失活\n2.多步骤发生，一次性严重DNA损伤细胞死亡多次性突变细胞转化恶性细胞克隆*肿瘤是一种多基因、经历多步骤突变所起的细胞克隆性进化性疾病\n3.细胞周期失控：许多原癌/抑制基因直接/间接参与细胞周期调控原癌/抑制基因突变细胞周期失控增生过多凋亡过少肿瘤形成*肿瘤是一类细胞周期疾病\n综上所述：肿瘤是多基因经历多步骤变化导致细胞周期紊乱，使细胞失控性生长而形成的新生物（新生长物）不同致癌（促癌）因素不同部位不同基因改变不同器官的肿瘤不同组织类型（具有不同的生物学特性）失控性增生恶性肿瘤的共同生物学特性浸润转移\n二肿瘤细胞失控性增生(一)细胞周期(cellcycle)合成物质水平蛋白质RNADNA细胞间期G1(DNA合成前期)＋＋＋＋(interphase)Ｓ(DNA合成期)＋＋＋＋＋＋＋＋G2(DNA合成后期)＋＋＋有丝分裂期M＋(mitosis)静止期Go细胞离开细胞分裂周期，处于静止状态，(quiescence)但保持增殖能力ＳG1G2GoM\n有丝分裂期(mitosis)前期染色体凝集，中心粒移向核两端，核prophase仁解体，核膜消失中期纺锤体形成，染色体排列在中间，形metaphase成赤道板后期姐妹染色体分开，移向两极anaphase末期子核形成，胞质分裂telophase\n(二)细胞周期调控机理1.细胞周期调控机制的核心——CDKs(cyclin-dependentkinase)CDKs:一组由CDK基因所编码的蛋白激酶，细胞周期素依赖性激酶这组蛋白激酶的共同特性，主要是：①  大小非常接近，分子量在35－40KD；②  40％以上氨基酸相同；③  主要功能均在细胞周期调控中起核心作用人类CDKS已发现的主要成员有：CDK1(CDC2)CDK5CDK2CDK6CDK4CDK7\nCDKs主要功能：各自在细胞周期的特定时间被激活，对相应底物磷酸化，从而驱动细胞完成生长、分裂这一完整的细胞周期；CDKs在发挥细胞周期调控作用的整个过程中，含量不变，活性/非活性比例变化。\nCDKS活性状态的调控：CyclinsCKI(1)cyclin的起伏CAKWeel/cdc25+－(2)CAK的磷酸化CDKs(3)Weel/cdc25磷酸化/去磷酸化+±(4)CKIs的抑制\n(1)cyclins对CDKS活性的调控cyclins是调控CDKS在细胞周期呈特定时间激活（时相性激活）的关键因子，人类cyclins（细胞周期素）主要成员有：cyclinD1.2.3(由CCND1.CCND2.CCND3基因编码)cyclinEcyclinAcyclinB1cyclins对CDK的调控机理：\n①cyclins水平在细胞周期呈时相性起伏cyclins分别在细胞周期不同时相呈高峰表达：\n②特定的CDK被特定的cyclin结合并激活cyclinD1.2.3/CDK2.4.5.6它们的结合G1期运行必要条件cyclinE/CDK2S期启动cyclinA/CDK2G2期启动，运行cyclinB1/CDC2(CDK1)M期启动，运行\n调节亚单位催化亚单位CyclinCDKcyclin--CDK复合物（非活性态）（活性态）\ncyclin的分子结构（功能区）细胞周期素盒*与CDK结合区域(cyclinbox)(调节亚单位，100＋aa)裂解盒控制cyclin降解（destructionbox）特别区间引导CDK到特定底物/部位*若该区突变,则调节CDK功能丧失\nCDK的分子结构（功能区）催化亚单位，300＋aa,在该区内CDK2:Thr160(苏)CDK1:Thr161(苏)非活化态下：活化态下：“T”环遮盖该处被暴露才有可能被磷酸化而激活，（由CAK完成）\n（2）CAK对cyclin-CDK复合物中CDK－Thr160/161的磷酸化CAK：cyclin-dependentkinase-activatedkinaseCDK激活性蛋白激酶结构：其分子结构是一种cyclin-CDK复合物调节亚单位催化亚单位cyclinHCDK7(MO15)为高度保守的CDK相关蛋白激酶\n机理：CAK中CDK7-thr170的磷酸化是发挥CAK激酶活性的关键（也象其它cyclin-CDK复合物激活原理一样）,能激活所有cyclin-CDKcyclinD-CDK4-thr160cyclinH-CDK7-Thr170cyclinD-CDK2-thr160(CAK)cyclinE-CDK2-thr160cyclinA-CDK2-thr160cyclinB1-CDC2-thr161例：pRb-E2FpRb-+E2F\n（3）Weel/CDC25对cyclin-CDK复合物中CDK-thr14/tyr15*的磷酸化/去磷酸化WeelCDC25性质：一种蛋白激酶磷酸酶家族CDC25A.B.C作用：促进底物磷酸化使底物去磷酸化CDC25A.B.C分别在G1.S.G2发挥对CDK的调控*CDK分子近NH4－端CDC2－Thr14(苏氨酸残端)CDK2－Tyr15(酪氨酸残端)Weel/CDC25是一对作用相反的酶，通过控制CDK-Thr14/tyr15的磷酸化/去磷酸化，进一步控制CDK的活性\n\n(4)CKIs对CDK活性的负调节（抑制）作用CKIs细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（CDKinhibitor）由CKI基因编码的蛋白质家族分类①P21CIP1/WAF1②P16INKP27K2P1P15INK4β序列同源性40％38－82％功能:与CDK2、CDK4抑制有关与CDK4、CDK6抑制有关机理:未确切清楚\n个别情况如下：P16INK4+CDK4P16INK4-CDK4CDK4+cyclinXCKIcyclin-CDKcyclin-CDK-CKI大多数情况如下：\n生理性调节：TGF-βP15cAMPP16（转录水平）cyclin-CDKP27(转录后水平)EGF(Go期)PDGFP21（转录水平）FGF\n\nCKI蛋白水平变化：细胞周期时相起伏（与cyclins似）当细胞周期在G1/S交界处，泛肽化依赖性蛋白质水解机制CKI降解细胞进入S期\n综上所述：细胞周期能够运行完成细胞周期，从G1SG2M最终使细胞一分为二，是依靠上述的四方面机制：cyclins、CAK、Weel/CDC25、CKI调控处于不同时期的CDKs的活性状态而实施的,其中CDKs的激活是整个事件的关键。然而，细胞能否进入细胞周期的运行，运行过程是否忠实无误，则还有赖于细胞周期的驱动和监控两方面。\n2．细胞周期的驱动机制（R点的通过）目的:启动G1S(Restrictionpoint)\n\n\n综上所见：pRb为主要制动分子，通过pRb的磷酸化状态控制细胞周期的启动周期启动前：低磷酸化pRb/E2F周期启动时：CDK4激活pRb+E2FpRb失去对细胞周期的抑制结果：①细胞周期跨过R点从G1S②E2F启动S期DNA合成、转录及相关蛋白合成\n3．细胞周期的监控机制（检测点的检测作用）目的：检测DNA复制的忠实性(checkpoint)(1)检测点的类型：从功能角度:①DNA损伤检测点：检测DNA损伤、修复/合成错误②时相次序检测点：确保细胞周期时相的严格次序，不重复性从机制角度：①传感器部分：发现DNA损伤/错误，转换成信号传到下一部分；②制动部分：根据发现问题的信号制动细胞周期停顿；③检修部分：对DNA损伤/错误部分作修理；④处理部分：根据修检结果，决定细胞的归宿检修好继续以后的细胞周期无法检修凋亡\n（2）DNA损伤检测的机制①G1期检测点的监控:各种损伤因素DNA损伤信号P53蛋白P21WAF1结合cyclin-CDK-p21WAF1物理（放射线）（转录水平调节）化学（缺氧）生物（病毒）结果：抑制细胞G1S向前运行，为DNA修复提供足够的时间。（P21WAF1为细胞周期通用性抑制物可在多个周期时相发挥作用）\n②G2期检测点的监控：DNA损伤激活hATM/hATR（蛋白激酶）chk1（蛋白激酶）CDC25-ser.216（磷酸酶）+14－3－3蛋白（14―3－3）-CDC25-Ser-216(CDC25失活)＋cyclnB1/CDC2-thr14/tyr15cyclinB1/CDC2-thr14/tyr15-结果：CDC2不能被激活，抑制细胞G2M，而中止于G2期\n（3）时相次序检测的监控①通过不同类型的cyclin呈时相性起伏，特异性地结合特定的CDK，从而使CDK呈时相地激活，有序地推进细胞周期时相运行；②S期和G2-M期分别有不同的促进因子SPF（S-phasepromotingfactor）和MPF（M-phasepromotingfactor）分别承担不同的功能SPF：存在于S期，诱发G1S期，不能使G2S期MPF：存在于G2-M期，诱发G2期细胞进行有丝分裂\n③S期启动DNA复制步骤的检测首先：Pre－RC(pre-replicationcomplex)复制前复合物组装由ORC(originrecognitioncomplex,起始部位识别复合物)事先结合于DNA复制的起始部位CDC6p到达DNA复制起始部位，催化Mcm结合到DNA复制起始部位Mcm三组蛋白组合成Pre-RC,只有Pre-RC组装完成才能进行下一步第二：S期CDK/DDK（不同的蛋白激酶）被激活后启动DNA复制，同时，S、M期CDK的激活Pre-RC再组装上述结果：保证细胞周期按序进行S期的DNA复制，且只能一次\n④M期完成有丝分裂步骤的检测主要是由APC(anaphasepromotingcomplex又称cyclosome，有丝分裂后期促进复合物)承担首先：第二：M期CDK激活APC激活泛肽化途径有丝分裂后期的抑制物降解（识别含裂解盒蛋白）Pdslp与姊妹染色体分离有关cutzpAselp与后期纺锤体有关Polo/CDC5促M期蛋白的激酶M期cyclin结果：姊妹染色体分离，形成两个子细胞APC活性至G1期为止，使G1期CDK能累积M期cyclin水解，松解了pre-RC组装的抑制为下一周期作准备\n综上所述：细胞周期是由一系列瀑布式的CDK激活所驱动。CDK的激活主要受cyclin、CAK、Weel/CDC25和CKI等方面的调控；而在细胞周期演过程中，同时受到R点的制约和G1、G2检测点和时相次序的监控，确保细胞周期适时运行和忠实复制，最终能精确地完成细胞的生长与分裂。\n(二)细胞周期的失控与肿瘤由上可见细胞周期的调控是相当复杂、精密的，一旦涉及细胞周期启动、运行及监控过程的的任何改变，即使是很微小的改变，都是可能引起细胞周期的紊乱，包括：①遗传物质DNA合成的改变（质方面）②细胞周期不受控的运行（量方面）这些改变的逐步积累，最终导致肿瘤的形成，并赋予肿瘤细胞失控性增生的特性。\n\n\n\n3．与细胞周期监控有关基因/蛋白异常与肿瘤P53基因突变50％以上人类肿瘤〔皮肤病、胃癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌……基因缺失肺癌、乳癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胆囊癌、鼻咽癌……蛋白灭活宫颈癌、外阴癌、腮腺、鼻咽癌……（病毒蛋白结合）\n三、肿瘤的浸润（一）肿瘤浸润的概念肿瘤细胞及代谢产物侵入、破坏（宿主）周围正常组织，并在该处增生浸润是恶性肿瘤的生物学行为之一，是转移的前奏；浸润是肿瘤细胞与宿主之间相互作用的结果。\n（二）肿瘤浸润的过程主要包括：粘连降解移动增生1.粘连：（以癌为例）癌细胞突破基底膜前，首先要粘附于基底膜上。影响细胞粘连的因素癌细胞本身的生物学特性基质成分的介导\n细胞外基质种类①基底膜基板：致密的胶原蛋白（IV）及基质（extracellmatrix）网板：网状纤维及基质②间隙基质成分①胶原蛋白（已知14型）：I、II、III型为间隙（collagen）基质,IV型为基底膜②糖蛋白：包括Laminin（LN，层连蛋白）*（glycoprotein）Fibronectin（FN，纤维连接蛋白）\n*Laminin是基底膜主要的非胶原成分，介导上皮细胞（包括癌细胞）与细胞外基质（ECM）的粘连。*研究显示浸润性癌巢前缘细胞（恶性度高）Laminin-5阳性，提示表达Laminin（受体）的肿瘤细胞较易粘附于ECM上。\n③蛋白多糖：硫酸软骨素（proteoglycan）透明质酸④弹性蛋白（elastin）来源：宿主基质：宿主间质细胞/上皮细胞产生肿瘤基质：肿瘤细胞分泌肿瘤细胞产生细胞因子刺激宿主间质细胞产生\n2.酶降解：癌细胞粘连于基底膜后，产生IV型胶原酶等基底膜分解、呈节段性缺失，利于癌细胞穿过。*研究显示高转移性倾向的肿瘤细胞可分泌溶IV型胶原的金属蛋白酶（metalloproteinase）。\n⒊移动：基底膜被酶破坏后，癌细胞通过自身运动（移动、阿米巴运动）穿过基底膜，进入周围组织间隙中。\n4.基质内增生：进入组织间隙后，借助下列因素：①宿主间质营养、支持、信息，②自身不断分泌各种产物，③恶性肿瘤细胞的失控性增生特性，结果：肿瘤细胞与宿主间质之间形成亲密关系，并且形成肿瘤浸润灶或侵袭局部脉管，体腔面，为肿瘤转移打下基础。\n（三）肿瘤浸润的途径1.组织浸润(直接蔓延或播散)2.淋巴管渗透3.血管渗透4.浆膜/粘膜面蔓延\n（四）肿瘤浸润的机理包括了多种因素肿瘤本身生物学特性周围间质作用机体的免疫状况1.肿瘤细胞的增生与运动（1）肿瘤细胞的增生，是浸润的前提。不断增生肿瘤组织内压力上升利于向外扩散\n（2）肿瘤细胞的运动，利于肿瘤细胞的扩散。*有研究认为肿瘤细胞的移动能力与某些癌基因表达有关，ras基因表达高，肿瘤细胞浸润能力强，E-cadherin表达减少/缺乏，肿瘤细胞具更强的浸润与转移能力。\n2.肿瘤细胞结构的改变（1）肿瘤细胞表面微绒毛、突足增多细胞间接触、粘附力下降（2）肿瘤细胞膜表面糖蛋白的糖基化糖蛋白分子增大、糖链分支增加ConA（刀豆素A）的甘露糖特异性结合位点减少细胞识别、联系、粘着力下降\n（3）肿瘤细胞表面电荷增加，Ca++结合力下降，细胞间桥粒发育不全细胞间排斥，粘附力下降（4）肿瘤细胞胞浆内E-cadherin减少/缺乏（基因突变引起）细胞骨架结构改变细胞间连接减弱\n3.肿瘤细胞产生的各种物质（1）肿瘤细胞产生多种分解酶，分解ECM，包括：尿激酶型纤溶酶、组织型纤溶酶、组织蛋白酶、透明质酸酶、IV型胶原酶、基质溶解酶、肝素酶、凝血酶等（2）肿瘤细胞产生多肽、乳酸等代谢物，溶解小血管基底膜或活化胶原酶。\n（3）瘤细胞产生纤溶酶激活因子（PA，plasminogenactivator）在肿瘤浸润、转移方面，以u-PA作用较大。u-PAu-纤溶酶原u-纤溶酶*研究显示肺癌、乳腺癌的u-PAmRNA增加与肿瘤细胞浸润，淋巴结转移明显相关。\n（4）肿瘤细胞产生自泌运动因子（AFM）AFM增加结合肿瘤细胞上的相应受体刺激肿瘤细胞运动\n4.间质对肿瘤浸润的作用（1）间质细胞（TAM、TAF）产生多种生长因子/细胞因子EGF、PDGF、IGF、HGF、促进肿瘤细胞生长、运动TGFIL-1、IL-3、IL-6、INFVEGF、FGF、PDGF刺激血管内皮细胞增生、血管形成（2）基质的一些成分利于肿瘤细胞粘附如Laminin等（详见下述的粘附分子）。\n5.机体免疫状态：肿瘤免疫涉及肿瘤细胞的免疫原性及宿主免疫系统对其识别和杀灭。机体免疫监视杀伤系统主要包括：（1）抗体依赖细胞毒细胞（ADCC）（2）NK细胞机体免疫监视第一道防线、监视和控制肿瘤发生和转移。*小鼠试验，大量环磷酰胺NK细胞被清除移植瘤迅速转（3）LAK细胞(lymphokine-activatedkillercells)\n（4）巨噬细胞认为对肺癌有较强的杀伤作用,局部浸润的巨噬细胞抗肿瘤转移有重要意义。（5）DC提呈抗原，激活T细胞。（6）T细胞种类和功能复杂。Ts细胞有特异免疫抑制作用、能促肿瘤生长/转移。Th细胞增强杀伤性TC的作用。CT细胞（细胞毒性TC）对肿瘤细胞有抑制和杀伤作用。（5）TIL细胞被认为是针对肿瘤免疫的淋巴细胞。\n*已有较多研究显示T细胞亚群比例正常，维持正态平衡，才能保持免疫状态，很多肿瘤患者往往出现比例异常。（7）TIL细胞被认为是针对肿瘤免疫的淋巴细胞。（8）TIM细胞被认为是针对肿瘤免疫的巨噬细胞。\n四、肿瘤的转移（一）肿瘤转移的概念肿瘤细胞脱离原发部位各种转移渠道不连续的靶器官/组织继续生长形成与原发瘤性质相同的肿瘤\n（二）肿瘤转移的过程主要包括：脱离运转再生长1.脱离：肿瘤细胞脱离原发瘤，浸润在周围间质中2.运转：与局部毛细血管/淋巴管内皮细胞密切接触穿透管壁/腔道，进入毛细血管/淋巴管继续生存运送到靶器官/组织，再穿出毛细血管/淋巴管3.再生长：在靶器官/组织继续生长，形成新的继发瘤\n（三）肿瘤转移的途径1.淋巴道转移：多见于癌。2.血道转移：多见于肉瘤，晚期癌。3.种植性转移：多见于有腔的器官/近体腔面的肿瘤，先种植于浆/粘膜面，再经淋巴道/血道转移到远处。\n（四）淋巴道/血道转移的方式1.淋巴道：瀑布式（近远）跳跃式逆行式（乳糜池/胸导管受阻锁上/颈淋巴结）交叉式（乳腺）2.血道：顺行式（胃肠门V肝）逆行式（胸腔压力上升侧支椎V颅脑）交叉式（主见于房室间隔缺损者）\n（五）肿瘤转移的器官选择性肿瘤转移的靶器官有一定选择性，非解剖学/血流力学所能解释。1.肿瘤转移的靶器官选择原发肿瘤转移的靶器官乳腺癌骨、脑、肾上腺、肺、肝肺小细胞癌骨、脑、肝、胰肺鳞癌肝、骨肺腺癌脑、骨、肝\n原发肿瘤转移的靶器官胃肠道癌肝、肺甲状腺癌骨肾癌骨、肝、肺、脑前列腺癌骨肝癌骨膀胱癌脑皮肤黑色素瘤肺、脑、肾上腺神经母细胞瘤肝、骨、肾上腺\n2.靶器官转移瘤的特点（1）肝转移瘤①多发而分散；（以胃肠原发瘤多）②体积大，中央常坏死出血，近表面具脐凹，甚至大出血；③多不影响肝功（晚期除外）。（2）肺脏转移瘤①常双侧性、多发性；（以乳腺、肠胃原②多分布于周边/全肺；发瘤多）③肿瘤大小较一致、球状、粟粒状；④常伴胸积液、粘连。\n（3）骨转移瘤①多见于短骨（椎骨、肋骨）、扁（以乳腺、肺、前列骨（盆骨、肩胛骨、颅骨），若腺等原发瘤多）长骨（肱/股骨）以骨髓质多见；②常破坏骨质病理性骨折③常引起剧痛；④多发性骨转移贫血/血细胞刺激性增加。\n（4）脑转移瘤①多发性；（50%来自肺癌）②引起明显占位性病变的症状（颅内高压、头痛、功能障碍）。（5）肾转移瘤①双侧性、多发性；（以乳腺、肺等②体积小、难发现，不影响肾功能。原发瘤多）\n3.肿瘤转移靶器官选择的影响因素（1）原发瘤细胞的生物学特性：赋予肿瘤不同的转移潜能。通常：分化差、恶性度高、生长快、病程晚易转移例：肺、肝、乳腺、鼻咽、胃肠、宫颈等癌，骨肉瘤，黑色素瘤。特殊：局部浸润、破坏，少转移，例：基底细胞癌、软骨肉瘤、恶性胶质瘤；分化较好、生长较慢，但早发生转移，例：甲状腺滤泡性腺癌，黑色素瘤。\n（2）靶器官微环境对转移瘤的特殊亲和力可能靶器官局部状况与原发部位环境较一致，有特殊的趋化物质吸引（3）靶器官局部免疫状况局部监控不足利于转移瘤的生长\n五、肿瘤转移的分子生物学机理肿瘤转移是癌/抑癌基因参与调控的复杂过程，是肿瘤发生和发展的继续，通过一系列转移相关基因的异常表达，调控着转移的整个过程。整个过程所涉及的因素是多方面的，包括：肿瘤细胞遗传密码、表面结构、抗原性、侵袭力、粘附能力；肿瘤细胞产生局部血凝因子,血管生成的能力,分泌代谢功能；肿瘤细胞与宿主、肿瘤实质细胞与间质细胞之间关系等问题。（一）基因调控与肿瘤转移\n目前研究已显示10+种癌基因可诱发/促进癌细胞转移Myc、Ras、Mos、Raf、Fes、Fms、Ser、Fos、p53（M型）、erbβ-2Ras基因：活化后可使多种细胞产生肿瘤，同时伴诱发转移潜能。包括N-、K-、H-Ras，以密码子12、13、61点突变最常见蛋白异常/过度表达（P21ras）。P21ras具有与G蛋白相似功能激化腺苷酸环化酶第二信息通道细胞增生、侵袭。*研究显示晚期卵巢癌Ras基因突变，K-Ras过度表达与淋巴结转移有关。\nCD44基因：变异产物多，促进循环肿瘤细胞在靶器官定位作用（机制可能自身信号传导），有称之为肿瘤转移促进基因。nm23基因：产物为NDPK（核苷酸二磷酸激酶）信息传导影响微管、微丝等细胞骨架蛋白活动，抑制癌生长，该基因称肿瘤转移抑制基因。人类nm23分H1和H2亚型。*研究显示NSCKC胃癌有nm23-H1等位基因缺失，nm23-H1高表达与转移属性负相关。\nTIMP（金属蛋白酶组织抑制剂、胶原酶抑制剂）：抑制肿瘤的浸润（通过参与间质胶原酶代谢），达到抑制转移，抑制血管生成。*表达改变肿瘤细胞侵袭和转移\n（二）粘附因子与肿瘤转移肿瘤浸润与转移过程实际上就是肿瘤细胞粘附与解粘附的过程，所以肿瘤细胞粘附性在肿瘤浸润与转移中起极重要作用。1.粘附类型：（1）肿瘤细胞间粘附（2）肿瘤细胞与其他类型细胞粘附（3）肿瘤细胞与ECM粘附\n2.粘附因子的种类及作用（1）整合素（integrins）结构：跨膜糖蛋白家族，由α、β链以非共价链形成异二聚体。α链至少有15种，β链至少有9种，组成众多成员。包括collagen、laminin、fibronection等作用：细胞与ECM间粘附不同源细胞的粘附例如：Laminin介导肿瘤细胞粘附于基底膜、脉管外膜、组织间隙基质等，有利于肿瘤细胞浸润与转移。\n（2）钙粘素（cadherins）结构：跨膜糖蛋白家族，Ca++依赖性，包括E-、P-、N-三类，分布于不同的组织中。E-类：主要在上皮组织，肿瘤细胞浸润与转移中较重要P-类：在胎盘组织，N-类：在神经组织、骨骼肌。作用：同源细胞间粘附例如：E-cadherin有抑制肿瘤细胞浸润作用，高表达时不转移；低分化肝癌的88%有E-cadherin基因（16q22-1）丢失；晚期肺癌E-cadherin表达降低/异常。\n（3）免疫球蛋白超级家族（immunoglobulinsuperfamilyIgsf）结构：具有免疫球蛋白结构同源单位家族，70-100aa形成β-褶叠结构，两β链再以二硫键交叉连结而成，主要成员有MHC、ICAM、VCAM、NCAM、CEA等。作用：同源/异源细胞粘附\nICAM-1：帮助肿瘤细胞逃脱细胞毒性T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤作用。VCAM-1：可能协助肿瘤细胞逸出循环脉管，进入靶器官，增加转移的机率。NCAM：丢失时使细胞生长失控，及高度转移倾向性。（wilm瘤、神经胶质瘤、横纹肌瘤、SCLC等）CEA：过度表达利于黑色素瘤，胃肠等肿瘤的浸润与转移。\n（４）选择素（selectins）结构：跨膜糖蛋白分子Ｎ端为植物凝聚素样区，加上EGF结构区组成。主要有L-、E-、P-三类。作用：异源性细胞间粘附。L-类：白细胞与其它细胞粘附。E-类：白细胞与内皮细胞、粒细胞粘附，肿瘤细胞与内皮细胞粘附。P-类：肿瘤细胞与血小板的粘附。所以对肿瘤细胞进入血循环内的聚集，进入靶器官脉管内的锚定起重要作用。\n（三）血管生成和肿瘤转移新生毛细血管形成对肿瘤增生的营养供应，以及为肿瘤转移提供途径，所以血管生成与肿瘤转移密切相关。1.血管生成过程肿瘤周边原有毛细血管内皮基底膜溶解内皮细胞向前移行前缘组织间隙基质降解内皮细胞向前缘增殖内皮细胞管道化、分支形成血管环形成新的基底膜。以上过程是由肿瘤细胞、血管内皮细胞与微环境相互影响的结果。\n2.血管生成的调节调节肿瘤血管生成的活性物质主要有:FGF：aFGF、bFGFPDGF、VEGF血管生成营养素IL-1、IL-8小分子脂类、核苷酸、维生素等。上述物质主要由肿瘤细胞及其周边的间质细胞受到一些信号刺激后产生\nFGF：血管生成的直接诱导剂促进表皮内皮细胞再生，血管内皮细胞分裂，并向肿瘤组织趋化运动，形成管状结构。VEGF：特异地结合血管内皮细胞，促进内皮细胞生长及血管通透活性，协助肿瘤细胞进入脉管。PDGF：促进多种细胞加快分裂，刺激血管内皮细胞生长，趋化移行。\n（四）纤维蛋白溶解酶及调节因子与肿瘤的转移纤维蛋白溶解酶（溶纤酶）能降解消化大多数ECM，并使胶原酶原胶原酶，共同参与消化溶解ECM作用。对肿瘤转移过程中的肿瘤血管生成肿瘤细胞脱落基质浸润入侵和逸出脉管在靶器官内移行改造环境中起重要作用\n1.溶纤酶激活因子（PA）：纤维蛋白酶原t-PAu-PA纤维蛋白溶解酶可促使肿瘤细胞降低ECM促进肿瘤浸润和转移细胞分化*t-PA在恶性黑色素瘤有高表达，血管生成良性肿瘤无表达。细胞迁移u-PA过度表达是恶性度的重要指标ECM降解组织重建\n2.PA抑制剂：PAI-1：分布于肿瘤实质及肿瘤细胞周边组织，灭活PA。PAI-2：仅见于肿瘤细胞。PAI-3：未详。*乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤在PAI-1高水平表达，示预后好。乳腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、皮肤癌在PAI-2高水平表达，示预后好；但结肠癌、皮肤黑色素瘤在PAI-2高水平表达，示预后不好。\n（五）机体免疫状态与肿瘤转移（如见上述）（六）抗肿瘤转移治疗目前已有基因治疗——肿瘤转移抑制基因血管生成抑制剂抗肿瘤转移治疗细胞粘附因子抑制剂免疫治疗主动非特异免疫治疗：卡介苗﹑细胞因子（IL-2﹑IFN等）主动特异免疫治疗：肿瘤疫苗（免疫原性提升）DC疫苗被动免疫治疗：单克隆抗体，NK﹑LAK﹑TIL﹑CTL等\n本文档支持任意编辑，下载使用，定会成功！