临床放射生物学 97页

临床放射生物学ClinicalRadiobiology解放军昆明总医院肿瘤科张国桥\n放射生物学定义：研究电离辐射对生物体的作用．（研究放射线对肿瘤组织和正常组织的效应以及该两类组织被射线作用后所起的反应）。\n历史：Ｘ线的发现　　　　氧效应和“亲电子”理论定量放射生物效应　　细胞动力学四个Ｒ的提出　　时间—剂量—分割的关系Ｌ－Ｑ模式　　内在放射敏感性和第５个“Ｒ”放射敏感性的预测和个体化放疗分子放射生物学与现代放射治疗学\n电离辐射作用阶段物理阶段：极短：10-14秒化学阶段：很短：10-10秒生物阶段：数分钟自几十年\n电离辐射的直接作用和间接作用直接作用：靶原子本身的原子可以被电离或激发，从而启动一系列导致生物变化的事件。高LET射线（中子或alpha粒子）间接作用：→水→产生自由基→攻击细胞分子\n基本的化学反应式R→R++e-R+→R·+H+H2O→H2O++eH2O+→HO·+H+\n放射导致的后果：细胞死亡（增殖死亡）:细胞的死亡是放射线对细胞的遗传物质和DNA造成不可修复的损伤所致。间期死亡（interplacedeath）：细胞受大剂量照射时发生的分裂间期死亡致死性损伤（mitoticdeath）：由于染色体的损伤，细胞在试图进行有丝分裂时死亡。死亡可发生在照射后的第一次或以后的几次分裂。\n细胞死亡的机制DNAApoptosis：细胞类型依赖性的\nDNA损伤是射线作用的最重要的“靶”根据：DNA损伤的基本类型：单链断裂双链断裂单链杀灭双链杀灭\n\n细胞存活曲线概念：鉴别细胞存活的惟一标准是：受照射后细胞是否保留无限增殖的能力，即是否具有再繁殖的完整性临床意义：肿瘤治疗的效果复发和转移的根源\n指数存活曲线：单靶单击模型，只有一个参数D0（致密电离辐射：如中子，α粒子）D0平均致死量(meanlethaldose):平均每靶击中一次所给与的剂量SF=e-αD：细胞群受D0剂量照射后，并不是所有细胞受到打击，只有63%的细胞受到致死性击中，而有37%的细胞幸免\n\n非指数存活曲线：多靶单击模型，线性二次模型，辐射杀灭细胞有两个部分，一部分与照射剂量成比例，另一部分与照射剂量的平方成比例\n\n剂量——效应生存曲线几个基本参数：D0nDq，平均致死剂量准阀杀灭剂量剂量率效应，LET的概念相对生物效应：达到某一生物效应所需之250kvx线的剂量RBE=——————————————————达到相同生物效应所需之某种射线的剂量乏氧条件照射达到某一生物效应所需之剂量氧增敏比=—————————————————有氧条件照射达到某一生物效应所需之剂量\n细胞周期时相与放射敏感性最敏感：G2和M期抗拒性：晚S期\n\n意义分次照射之间，细胞通过周期进入更敏感的时相再分布，最大限度的杀灭肿瘤细胞\n辐射对肿瘤组织的作用肿瘤的增殖动力学活跃分裂的细胞组成，肿瘤体积增长的主要来源，P细胞或增殖细胞G0期细胞：Q细胞或静止细胞终末细胞：不再具有分裂的能力死亡细胞\nTc=TG1+Ts+TG2+Tm生长比例=LI=G2+S+M/G1+G2+S+M（GF）Tpot=λTs/Tdλ≈0.7～1.0细胞丢失因子=1—Tpot/Td\n多数人体肿瘤细胞周期时间平均为2.3天多数人体肿瘤的体积倍增时间平均为3个月多数人体肿瘤细胞的生长比例:6~90%多数人体肿瘤细胞的丢失因子70~90%例如Tpot=5天，而Td=70天，则细胞丢失因子=1—（5/70）=0.93\n肿瘤的指数性和非指数性生长人体肿瘤的生长方式：Gompertz生长曲线一般假定1克肿瘤约含109的细胞数，也是临床能观察到的临界值。\n\n常见人体肿瘤生长参数——————————————————————————————————标记指数（%）Td(天)Tpot(天)丢失因子（%）——————————————————————————————————大肠癌15（10~22）90（60~70）3.196头颈癌6.9（5-17）45（33~150）6.885肺癌19（8~23）90（40~160）2.597恶黑3.352（20~150）1473肉瘤2.0（0.3~6）39（16~78）2340淋巴瘤3.0（0.4~13）22（15~70）1629儿童肿瘤13（10-25）203.682——————————————————————————————————\n正常组织的放射生物学（正常组织的放射耐受）\n正常组织的结构组分干细胞分化或功能细胞正在成熟的细胞\n组织的反应模式结构等级制约模式（hierarchicalmodel）:多数上皮性早反应组织，与剂量关系小灵活模式（flexiblemodel）:晚期反应组织包括多数功能器官：肝，肾，与剂量关系大\n早期反应和晚期反应组织的发生机制口腔粘膜，其严重程度反映了死亡的干细胞与存活细胞的平衡。功能器官，损伤的细胞总数超过临界值→严重反应。\n\n\n早期反应组织：α/β≈10，受伤程度与时间关系大，与单次剂量关系小晚反应组织：α/β≤5，受伤程度与时间关系不大，但与每次剂量关系大\n正常组织的放射耐受量定义：产生临床可接受的综合症的剂量TD5/5：最小耐受量，指在标准治疗条件下，治疗后5年内小于或等于5%的病例发生严重并发症的剂量。TD50/5：最大耐受量，指在标准治疗条件下，治疗后5年内小于或等于50%的病例发生严重并发症的剂量。\n容积剂量的概念并联组织：肺、肝，其耐受量与容积密切相关串联组织：脊髓、食管，其耐受量与容积不太相关。\n正常组织放射损伤的靶细胞：早反应组织：干细胞功能器官：特定的细胞，如少突胶质细胞，Ⅱ型肺泡细胞，肝实质细胞，肾小管细胞，血管内皮细胞\n脊髓靶细胞：少突胶质细胞，α/β≈1.5~5Gy修复时间>4小时，完全修复：24小时耐受量：48Gy（每天2Gy照射时）\n脑的TD5/5和TD50/5脑受照体积1/32/33/3————————————————————TD5/5（Gy）605045TD50/5（Gy）756560————————————————————\n脊髓的TD5/5和TD50/5受照体积1/32/33/3————————————————————TD5/5（Gy）505047TD50/5（Gy）7070—————————————————————\n肺靶细胞：肺泡Ⅱ型上皮细胞α/β≈3.3±1.5Gy修复时间：≥6~8小时二种形式：早期1~3个月晚期>3个月\n肺的放射耐受量全肺：17.5Gy1/3~2/3体积：30Gy小于1/3体积时：45GyTD50/5：全肺=24.5Gy，1/3~2/3肺=40Gy小于1/3肺=65Gy\n肝靶细胞：肝实质细胞，血管内皮细胞α/β≈<2Gy耐受量：全肝：30~35Gy局部：55~45Gy但有肝硬化时耐受量显著降低肝硬化child-PughA的患者，全肝=23Gy肝硬化child-PughB的患者，全肝=6Gy当采用适形技术，部分照射时耐受量明显提高\n肾脏靶细胞：肾小管细胞，肾小球和近肾小球细胞α/β≈1.7~2.0Gy半修复时间=2.1小时间隔时间>8小时耐受量：全肾照射时≈30Gy，故一侧肾照射时，应严格保护健侧肾，使其低于20Gy。其耐受潜伏期可长达1~10年\n心脏靶细胞：心肌细胞，血管内皮细胞α/β≈2.4~2.9Gy耐受量：1/3体积=60Gy2/3体积时为45Gy全心照射：40GyTD50/5心包炎：1/3体积：70Gy2/3体积：55Gy全心：50Gy\n再程照射的正常组织耐受性取决于：首程照射时剂量，间隔的时间一般认为间隔时间须在10个月以上，不得低于半年\n皮肤组织和小肠其晚期反应较早期反应耐受性更差，耐受剂量仅为50~70%\n肺再程放射的耐受量为第一次耐受量的70%以下。\n脊髓再次治疗与第一次治疗时的体积和剂量大小呈反比耐受量随间隔时间延长而增加（至少大于26周）残存的损伤一直保留下去其再程放疗的耐受量≤85%的首程剂量肾和膀胱一般不能耐受第二次放射治疗临床经验：鼻咽癌，食管癌\n早期或急性放射反应相关的基因时间：数分钟自1小时，Egr-1，C-jun，NF-KB基因激活，促使静止期细胞进入细胞周期，并参与修复。放射也可激活TGF—α、TGF—β、EGF及其受体，激活与核分裂有关的基因：C–fos，C–myc→分裂↑\n亚急性放射反应基因放射→TNF、IL-2→内皮细胞释放细胞粘附分子→介导白细胞进入相关组织→水肿、炎症反应。\n与放射后组织纤维化有关的因子放射→TGF–β升高→促进胶原合成，抑制胶原酶产生→血小板生长因子（PDGF）→促进纤维母细胞的增生→促进纤维母细胞分化→纤维细胞形成\n与放射后血管损伤有关的因子相关基因：PDGF、TNF、bFGF、E–9等→促分裂因子释放→诱导血管内皮细胞和纤维细胞的增生→血管腔变小、纤维化、毛细管扩张。\n肿瘤的放射生物学肿瘤的放射杀灭或放射对肿瘤的控制呈S曲线，故单纯提高剂量不能进一步提高治愈率。\n肿瘤体积效应肿瘤体积大小与放射控制呈反比或与肿瘤的干细胞数量呈反比\n再群体化的加速放射后存活下来的残存肿瘤干细胞可加快生长速度\n肿瘤床效应受照射过的部位肿瘤再生长可以较慢\n乏氧和再氧合此现象仅存在于肿瘤组织内并且呈动态变化\n肿瘤细胞的放射敏感性初始斜率，存活曲线，临床不同病理类型\n分次放射治疗的生物学基础细胞放射损伤的修复（Repair）亚致死损伤的修复潜在致死性损伤的修复：与无氧、周期等有关\n周期内细胞的再分布（Redistribution）G2M期最敏感，S期不敏感随着时间的增加，不敏感可进入敏感\n乏氧细胞的再氧合（Reoxygenation）氧扩散的有效距离：100~180um中心层细胞可坏死其动态过程称为再氧合\n乏氧状态氧分压中位值=10mmHg头颈部鳞癌，大于10者其复发率要明显小于10以下者另有人发现大于30者完全缓介率要明显高于小于10者\n再增殖（或称再群体化）（Repopulation）是大多数肿瘤和急性反应组织补充放射损伤的最主要方式但此现象在晚期反应组织中可以忽略不计\n\n放射敏感性（Radiosensitivity）SF2：即2Gy照射后的细胞存活数它的大小可在一定程度上反映该细胞的放射敏感性。\n初始DNA双链断裂其与最终细胞的存活数是否一致尚有争议\nDNA双链断裂的修复修复能力或修复速度与细胞存活大致一致，但也有例外。\n修复的忠实性此可能更有力的反映细胞的放射敏感性或反映细胞受照射后的存活数。\n\n\n非常规分割放疗的生物学基础超分割放疗的理论与实践加速超分割放疗的理论与实践\n超分割放疗定义：每次量低于常规分割每天照射2~3次，间隔≥6小时，总剂量增加15~20%，总治疗时间接近于常规照射。\n超分割放疗的理论基础四个“R”适应症：头颈部肿瘤，非小细胞肺癌、脑瘤不适合的肿瘤：软组织肿瘤，淋巴瘤，小细胞肺癌。\n超分割放射治疗的定量因素每次分割量：大小适中放射总剂量：增加15~25%二次照射的间隔时间≥6小时放疗疗程：与常规放疗疗程相仿，不应过长\n加速超分割放疗的理论与实践定义：每天放疗1次以上，每次分割量1~2Gy总疗程缩短，总剂量与常规分割放疗相仿或稍低。\n实验依据照射后，瘤体积缩小，但肿瘤生长速度加快照射后，瘤体积缩小，但增殖的瘤细胞数量反增加。放疗时间延长，控制肿瘤的剂量增加。\n临床依据放疗后肿瘤复发的时间在不同长短疗程的放疗之间比较达到相同生物效应所需的放射剂量比较在不同疗程的放疗之间，使用相同放射总剂量所达到的生物效应分析肿瘤控制剂量与疗程的关系\n\n肿瘤细胞加速再增殖开始的时间在放射治疗后开始的3~4周全程不能具体确定\n肿瘤细胞加速再增殖的机理肿瘤血供的改善细胞间接触抑制的减弱细胞因子的作用：TGF—α、IL—1、TNF\n肿瘤细胞再增殖的途径提高增殖细胞的比例缩短细胞周期的时间减少细胞丢失凋亡减少\n加速超分割放疗的不同方案全程加速超分割放疗分段加速超分割放疗同时加量照射后程加速超分割放疗其他加速超分割放疗\n全程加速超分割1、英国MountVernon医院：每天3次，每次1.4~1.5Gy，连续12天总剂量50.4~54Gy2、美国Herskovic：每天3次，每次1.1Gy，第二次为小野总剂量79.2Gy，总时间4.8周\n分段加速超分割美国哈佛大学麻省总院的C.C.Wang每天2次，每次1.6Gy，照射35.2~38.4Gy/22~24次休息10~14天，再重复，总剂量：66~70Gy/6.5周\n同时加量照射在某一时期内大野+小野大野每次1~2Gy，小野每次1~1.5Gy间隔6小时以上总剂量69~72Gy/6周来源：美国MDAnderson医院\n后程加速超分割前2/3时期常规分割，后1/3时程，每天2次每次1.5Gy，间隔>6小时，总剂量=41.4Gy/23次/4.6周+27Gy/9天/18次=68.4Gy/41次/6.4周\n其它方案常规分割基础上周末不休息，缩短总疗程最后一周同时使用化疗逐步递量加速超分割：第1~2周每次1.2Gy第3~5周每次1.3、1.4、1.5Gy，每天均为2次总剂量66Gy/50次/5周\n选择加速超分割放疗的指标Tpot大于4天为临界值选择加速超分割时3年生存率65%、68%但用常规分割时，3年生存率分别为：60%、25%\n加速超分割放疗的毒副作用均加重了对早期正常组织的损伤间隔时间小于6小时可能引起严重的后期损伤\n使用加速超分割方案时应注意的问题分割剂量：1.1~1.5Gy间隔时间：≥6小时总剂量：周剂量不大于35~40Gy总时间：以早期反应组织耐受为准\n放射治疗中等效生物剂量的换算模式基本数学公式E=αd+βd2或E=nd(α+βd)BED=nd×[1+d/(α/β)]TE=nd(α/β+d)则TE=α/β×BED\n当有增殖因素时：BED=Nd[1+d/(α/β)]—K(T—TK)其中K=0.6、0.1，晚反应组织K=0TK为增殖前所需的时间当修复不完全时：BED=D[1+d/(α/β)+Hm·d/(α/β)]其中Hm查表可得\n等效生物模式公式的计算实例例1：肺癌用HF，试和常规方案比较其生物效应，假定肿瘤和早反应组织的α/β=10，晚反应组织的α/β=3HF：d1=1.2Gy，每天2次，间隔6h，n1=60次常规：d2=2Gy，每天1次，n2=30次BED早/肿瘤（HF）=1.2×60×(1+1.2/10)=80.6GyBED晚（HF）=1.2×60×(1+1.2/3)=100.8GyBED早/肿瘤（常规）=2×30×(1+2/10)=72GyBED晚（常规）=2×30×(1+2/3)=100.2Gy\n上述中，二方案对晚期组织的生物效应相近，但HF对肿瘤（早期反应正常组织）较常规方案大，所以二者相比可得到治疗增益比：TGF=BED早（HF）/BED早（常规）÷BED晚（HF）/BED晚（常规）=80.6/72÷100.8/100.2=1.1即HF方案比常规方案要优越10%左右\n例2：头颈部肿瘤，原计划方案是70Gy/35次，由于头6次发生错误给成了4Gy/次，而不是2Gy/次，实际给了24Gy/6次，接下来的治疗将继续用2Gy/次治疗。问保持与原方案相等的晚期损伤应用多次照射？设纤维化的α/β=3.5Gy则：BED=70×(1+2/3.5)=110PE1=24×(1+4/3.5)=51.4PE2=BED－PE1=110－51.4=58.6PE2=D2×(1+2/3.5)=58.6D2=58.6/1.57=37.3所以N2=37.3/2=18或=19次\n例3：某病人的肿瘤是生长快的类型，原计划是70Gy/35次/7周完成，照射25次后病人出现严重反应必须休息2周，问欲在2周内分10次完成每次应给多少剂量？计算：肿瘤α/β=10，TK=28天，K=0.6早反应组织：α/β=10，TK=0，K=0.25晚反应组织：α/β=2.5，TK=0，K=0\nBED肿瘤：中断前：BED=50(1+0.2)－0.6(35-28)=55.8中断后：BED=55.8－0.6(14)=47.4原计划总的BED=70(1+0.2)－0.6(49-28)=71.4剩余的BED=71.4－47.4=24若在10次完成治疗，则24=10d(1+0.1d)－0.6(14)d2+10d－32.4=0d=2.58Gy/次\nSER肿瘤TGF=——————SER正常组织单纯照射时达到某一生物效应所需之剂量SER=—————————————————合并增敏剂时达到相同生物效应所需之剂量