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临床生物统计学，科学监管的检验标准《中国处方药》网络版［第81期］发行日期：2008-12-31在新药审评中运用生物统计学的方法，标志着药政审评从“药政事务”发展到了“监管审评科学”，是一个药监机构是否真正“以科学为基础的行政机构”的检验标准之一。临床生物统计专业审评人员的设立，必将促使中国医药研发机构相应专业的发展和壮大，继而提高整个中国临床研究和药政审评的国际声誉。李宁生物统计学(Biostatistics)又称为临床生物统计学(ClinicalBiostatistics),在当今生物医药产品研发中已成为一门不可或缺的学科，其原因是多方而的。但最主要的原因是临床研究(乂称为临床试验，Clinicaltrial)的结果从法理和科学两方面均被认为是验证任何一个新药有效性和安全性最为有力的证据。而临床试验所运用的方法：试验设讣、数据统汁分析及统计推断等，即为生物统计学研究的范畴。而在药政管理部门如FDA工作的生物统讣学评审人员又常被称为药政统计学家(RegulatoryBiostatistician)。在美国FDA的历史上生物统计学这一学科及部门的产生源丁-上［It纪70年代初期。1970年，继1962年的Kefauver-Harris修正案规定丿IJ"试验证据"(experimentalevidence)作为一个新药上M的基础上，再次以法律的形式明确了应•使用所谓"充分而介理对照的研究”(adequateandwellcontrolledinvestigations)所提供的“证据”方可作为批准的依据。这就奠定了在新药审评中使用生物统计学方法进行评佔的法律上的合理性和必耍性。换言Z,没冇使用统计学方法而提供的数据，不能成为任何一个新药安全冇效的“证据”,而药监部门也无法対其进行合理的评价。在美国的历史上，任何一个学科部门的成立与发展均顺应着与其学科相关的法规的建立。这些法规使得这一学科的必要性和合理性得到确定。对生物统计学科在FDA的建立、生存、发展和壮大相关的、具冇里程碑意义的法规和指南的主题内容如下：•1962年，Kefauver-Harris修正案：建立基于试验证据批准药品的原则；•1970年，“充分而良好对照的研究”定义：建立统讣学原则一假设检验和估计的概念、随机化、盲法:•1986年，NDARewrite：在NDA屮要求证据性文件，包括统计学证据和完藥的冇效性和安全性部分；•1988年，公布关于药品上市申请中临床和统计学部分格式和内容的指南；•1992年，SubpartH：治疗严重或致命性疾病的新药的加速批准一替代终点(AIDScrisis)；•1997年，食品药品现代化法案(FDAMA):实质性证据标准的修正；•1998年，ICH关于临床试验的统计原则：全球对于统计学原则的理解、统一和实施；自从1970年FDA建立其第一个生物统计部门以来，全世界儿乎所有国家的药监管理机构均成立了拥有生物统计学科在内的审评体系。随着临床研究的广泛发展和审评管理指南性条例的不断健全和完善，生物\n统汁学家所发挥作用的领域也越來越广，已不仅仅局限于“临床统计学”。许多“药政生物统计学家”从药监部门如FDA走向学术界和工业界，从而建立了一整套的医药开发统计相关学科。如今，FDAC2有超过200名各类生物统汁学家审评官员。其中药品评价与研究中心(CenterforDrugEvaluationandResearch,CDER)140余人，医疗器械与放射品中心(CenterforDevicesandRadiologicalHealth,CDRH)50余人，牛•物制品评价与研究中心(CenterforBiologiesEvaluationandResearch,CBER)20余人，其他各中心共有数I•人。而在新药研发的工业界与学术界,相对应的生物统计学及其衍生的学科及行业工作者则是一•支数以力计的庞大队伍。这个队伍是使美国成为世界第一医药研发大国并处于领先地位的保证之一。可以毫不夸张地说，如果没有上世纪70年代在美国FDA建立生物统计学科专业和部门，并要求以统计学原则进行临床试验设计和分析，就没有现在医药现代信息科学屮的诸学禾——如临床数据管理(ClinicalDataManagement)统计程疗；管理(StatisticalProgramming)^医学技术写作(MedicalWriting)等专业的出现，也不会有像今天这样完善的商物临床试验管理规范(GoodClinicalPractice,GCP)标准。生物统计审评专业的机构设置及人员在此有必要介绍一下世界上儿个医药大国药监部门生物统计审评专业的机构设置。在美国FDA,上而提到的三个审评中心(CDER、CBER、CDRH)的生物统计学专业审评人员属于独立的生物统计专业部(OfficeofBiostatistics)。在独立的生物统计部下设置生物统计室或分部(DivisionorBranch)。以CDER为例,独立的生物统计部下设置6个生物统计室。每一室下属3个按疾病系统(或药品属性)分类的专科审评组。每一个专科审评组均以“派出w(Co-locate)形式与其对应的临床专科审评部合作,参与各专科项目审评组。一般来说，对每一个屮报的新药项H，项H审评小组由专科临床、统计、化学、约理/毒理、约代学以及流行病学审评员共同组成来完成这一申报的审评。项目审评小组中生物统计、化学、药代学以及流行病学均为“派出”专业审评员。各专业审评员与其主管一起，独立完成该专业的审评报告。换言之，各个统计专业审评组在统计专业I二向统计室负责,接受审评任务时受专科临床部的调度。如肿瘤化药统计审评组归肿瘤及血液病统计室专业管理，独立完成來自肿瘤化药产品部的项目审评。吐界上多数医药工业比较发达的国家或地区，大多建立了与美国FDA相类似的生物统计部门。不过有一些是直接将统计审评人员与专科临床部设在一起，如日木卫生与劳动福利省的药品与医疗设备审议机构(PharmaceuticalsandMedicalDeviceAgency,PMDA),在毎一个新药部中都设彳j1〜2人的统计专业审评员。在中国台湾的药审机构也设立了一个5〜7人的生物统计部与临床专业‘市评员--起进行‘市评工作。在美国FDA三个主要从爭生物医药产品审评的中心(CDER、CBER、CDRH),其统计学审评人员已具有相当的规模。这些审评人员大多具有生物统计学或者是数理统计学的博士学位。其中相当一部分具有大学教授、科研院所的研究人员或者是在医药公司的临床研究机构的工作背呆。也冇部分直接从学校毕业、具冇相应学科阴士学位的专业人才。由于药审工作的特殊性和专业性，大部分刚刚进入药政工作的生物统计学审评员均需要经过--段时间的培训性实践，诸如跟随资深审评人员一同工作、参加新审评员短训班、旁听各类评审会议等，以获得很多在巧木和审评机构外所无法学到的药政专业管理知识。没有生物医药研究背景的数理统计学者，往往述需要参加一些由FDA或各屮心纽织的医药生物及与各临床专业学科相关的短训班、研讨会，学习一些相关疾病病理、病因以及药物研究的方法学，才能更好地将统计学专业知识应用于所评审的新药或系统疾病治疗方法。因此，在美国FDA的各级审评人员屮，很多临床专业审评员具冇很好的统计学知识，甚至拥有统计学高级学位。而很多统计学审评员也具有相当程度的临床知识。大部分统计学审评员具有生物医药相关的学位或研究背景。这使得统计学审评人员与临床审评人员的交流与理解变得更加容易。事实上，在审评过程的各个环节中，生物统计学审评和临床、药理、毒理等专业的审评工作是相辅和成的。\n在对某一具体生物医药产品的上市许可巾请进行审评时，统计•专业‘市评人员和临床专业‘市评人员各自进行独立平行的审评，分别从各自的专业角度捉出审评意见和结论。然而，统汁专业审评人员往往还充当临床或其他学科审评人员的统计学顾问角色，经常需要捉供一些与统计学相关问题的咨询服务。如遇到一些貝有共性的问题或者以往没有出现过的问题，还需耍与其他统计学科的同事和主管讨论并共商解决方案。生物统计学家在评审中的主要作用FDA的生物统计学家在新药评审过程小的主要作用可以概插为以下儿个方而。首先是生物医药产品评审工作。统计学评审人员对研发单位送审的所有与统计学相关材料，包括临床试验申请研究计划与设计方案、统计学分析方案（StatisticsAnalysisPlan,SAP）等进行评审并提出建议和意见，对已完成的临床试验结杲报告进行审核与复核，并捉出严谨科学的评审报告和评审结论；笫二，根据已冇的审评经验和相关条例撰写与专业相关的指导原则。从而使新药开发人员根据指南使用统一规范來进行合理高效的新药研发；第三，参加专家委员会会议并发表相关意见和建议，报告专业审评结果并阐述专业评审的立场；第四，新药开发和临床统计学相关的科研课题进行研究并发表论文闸述个人研究结果或者发布立场性报告以指导新药研发。具体而言，从专业角度來讲，统计学家们在评审过程屮所注重的问题大体有如下几个方面：•多重比较的调整；•脱落（病例）的处理：•对终点及完成试验者的分析；•阳性对照试验中女慰剂的缺乏，研究的灵敏度；•重复性；•P值；•单尾与双尾显著性试验；•多中心研究的统计学分析（多因素间的）交互作用、治疗效果的一致性；•亚组分析；•药物有效性研究的统计学意义；•揭盲及偏倚；•充分和良好对照研究的要求；临床统计专业的评审报告主耍针对临床试验的设计合理性、试验执行和数据分析小可能产％的偏倚进行\n评估。从而达到：①减少误差；②控制【类错误的目的。这里举两个例子來说明减少设讣误輕和控制【类错误的必要性。例1：某药物制造商欲将其已上市的口服皮脐病治疗药品（A药）与一新药B（外用油膏剂）联介使用以达到缩短皮肤病症缓解时间的功效。他们提出了这样一个试验设计：将所冇研究的患者随机分成两组：一组接受A约治疗，另一组接受A药加B药治疗。如A+B%治疗组的患者症状缓解快于A药组患者，并有统计学意义，则认为B药有效。这样的研究设计有无问题呢？这就需要临床和临床统计专业人员对其进行评佔。一种可能的情形是，对某些皮狀症状，油膏剂载体木身（不加B药成份的油肓剂）就有可能使症状得到缓解。因此，研究厂家需耍证明B药的药物成份而不是油膏载体冇治疗功能。那么怎么证明呢？药审人员冇可能提出这样一个临床试验设计方案：进行一个三组的临床试验，将所要研究的患者分成三组，一组使川A%,—组使用A药+汕音剂载体，最后一组使用A药+B%。如果结果能够显示A+B药优丁•A药+汕肓载体，并且A+B商优于A药，则说明B药是有效的。这样的设计才是合理的且有说服力。这是一个比较简单的例子。有一些更加复杂的研究方案或剂型，更需要临床统计学专业人员的参与和评估才能够得到与研究目的相符和设计方案。临床统计审评的另一个主要着巫点，是检定一个临床试验的分析是否对I类错误进行了有效的控制。在临床试验屮所说的I类错误是指当新的治疗无效而判別其有效的概率，又称假阳性率。很多临床试验研究人员往往忽视I类错误的控制而武断地根据所得到的P值下结论。特别是近年來，山于各种流行病学研究和临床试验的数量大大増加，而研究者们对控制【类错谋的认识并没冇相应地捉高，使得人们犯【类错谋的概率也随Z人大增加。这就是为什么在新闻媒体、学术杂志上报道的所谓疾病的“危险因素”多得使人难以置佶的原因。如至1986年就有300多种“危险因索”被认为与冠心病的发牛“有关”。而对于临床试验来说,犯I类错误的结果就是将没有效果的药物判断成有效的药物，从而造成公共卫生资源的浪费甚至是灾难性后果。那到底是什么误导了人们呢？让我们通过一个例子來讨论这一问题。例2：在一临床研究生班，指导教授耍求14名研究生每人独立地做一项试验，以检验红色外壳与口色外壳两种抗生索对肺炎的效果。而药剂师发出的红、口两约实际上是同-•种抗生索，研究生们接受课题后，按照同一研究计划书各◎进行独立的临床试验并报告结果，其屮有不止一人的报告称红、白两药有显著差别邙日性结杲，P<0.05）,这是什么原因呢？在这里，研究生们用了0.05作为I类错误水平，则每一研究生不犯I类错误的概率（不拒绝二药和等的假设）为1-0.05=0.95,通过简单计算可知，所冇14名研究生均不犯I类错误的概率为0.49,换言Z,至少有一人犯I类错误（假阳性）的概率为0.51,即有51%的可能性有一人或数人会得出“阳性”的结果。如果得到“阳性”结果的研究生把这个结果了以发表或用以申请新药批准，他或许会闹出红外壳抗生素优于白外壳抗生素（或反之）之类的笑话來。这是--个很明显的例子，在临床试验中，有很多不那么明显的悄形，使研究者们自觉或不自觉地陷入错误的陷阱里。这就需要药审部门的统计学家们运用临床统计学的方法予以检验和鉴别，从而减少假阳性发生的机会，而使真止安全有效的新药才能够进入市场，造福于人类。中国药政生物统计学的现状和发展前景中国作为新兴的生物医药发展大国，近儿年来在创新跖研发领域有了长足的发展。而要对新药进行科学合理的鉴定与审评，则一定离不开使用生物统计学这一专业工具。随着越來越多的跨国企业将其产品引进中国并反馈至全球,药政部门必须对其进行统一标准的准入准出的量化管理。生物统计学的运用和指导原则性标准的制定，将为药政部门捉供一个与国际接轨的管理手段。国家食品药品监督管理局（SFDA）提出了“公开、公平、公正”的评审原则标准，而应用具有国际水平的生物统计学标准对所有上市巾请进行科学的设计指导和量化的审评决策，则是已被国内外实践所证明了的行Z有效的、真正能够体现“公平、公正”的方法。ft1995年以來，SFDA的有识Z士己开始聘请來自学术研究院校的统计学专家，对新药申报从统计\n学角度提出审评意见，这在一定程度上提薛了审评的水平并体现了公正性的原则。然而，随着近年来新药品种的增多、试验设计的多样性以及各临床专业领域的发展和进步，单靠外部“兼职”审评专家的力量已显得不足。另外，根据各国的经验，由于大量有造诣的专家往往与各研发单位有各种各样的合作关系，这就有可能造成直接或间接利益冲突，而可能使药监部门的决策者对外部专家的意见接纳有一定的保留。因此,在审评部门建立一个专业的统汁审评员队伍的必要性已成为共识。在2008国际生物医药统讣论坛上，來自各国跨国医药公司、学术机构和包括SFDA、美国FDA、口本PMDA和欧洲EMEA审评人员在内的与会者，均农示了对在SFDA审评部门拥有内部统计专业审评人员的期待，希望能够有机会在中国，与那些不仅具有生物统计学和临床专科专业知识，而H通晓中国药政约监法规并了解国际学术前沿动态的临床统计学专业审评员们进行直接交流、通力协作并相互学习。临床生物统计专业审评人员的设立，必将带动中国医药研发机构和应专业的发展和壮大，继而提高整个屮国临床研究和药政审评的国际声誉。结语一位伟人曾经说过，当一门学科发展到需要应用数学时，这门学科就渐近成熟了。在新药评审屮运用生物统计学的方法，标志看药政审评从“药政事务n(RegulatoryAffair)发展到了“监管审评科学”(RegulatoryScience),是一•个药监药管机构是否真正是“以科学为基础的行政机构(ScienceBasedAgency)”的检验标准Z—。纵观世界上包括美国FDA在内的各医药工业大国的审评机构的审评耍求，无一不强调生物统计学科在新药研发和审核中的重耍性。各国际合作组织也发布了一系列与生物统计学相关的指导性文件,如ICHE5、ICHE9、ICHE10等。在中国，新的《药品注册管理办法》明确了鼓励创新的方向，药政审评机构提出了“公开、公平、公正”的审评原则，这就给临床生物统计学在中国的新药研发和药政监管审评中的运用提供了巨大的发展空间。而庞人的医学和数理人才储备库为中国迅速进入这一领域的前沿提供了其他国家无法比拟的优越条件。(本文由北京大学药物信息与工程研究中心寇秀静博士根据李宁博士在2008国际生物医药统计学会上的演讲教材整理。仅代表作者个人观点，与其工作单位无关。)作者简介李宁，美国爱荷华人学医学院预防医学与牛•物统计学硕士、博士；上海第一医学院(现复旦人学)医学学士、页学硕士。现任美国FDA心血管产品统计审评主管兼统计室代主任。历任肿瘤药物部生物统计学资深审评员、审评主管、科学调查部GCP资深审评员等职，并担任FDA生物统计学学会主席(2007-2008年),美国FDA与医药工业界联介会议主席，2008年国际生物医药统计学论坛科学委员会主席及约翰•霍普金斯大学国际商政学客座教授。