运动对动脉内皮功能的调控及血流剪切力的介导作用 15页

运动对动脉内皮功能的调控及血流剪切力的介导作用王艳霞刘海斌刘波元文学刘书田覃开蓉大连理工大学工程力学系工业装备结构分析国家重点实验室大连理工大学电子信息与电气工程学部生大连理工大学体育科学研宄所正常的动脉内皮功能在调节血管通透性、维持正常的凝血功能以及免疫、炎症反应屮起重要作用，受损的内皮功能则可引起血管的重构以及血栓、动脉粥样硬化等疾病的发生和发展。合理的运动训练能够通过促进一氧化氣(nitricoxide,NO)、前列环素(prostacyclin,PGI2)等物质的分泌来维持和改善动脉内皮功能，并预防动脉粥样硬化的发牛.。而高强度运动训练则会导致氧化应激的发生并降低NO的生物活性，从而造成内皮功能障碍及心血管疾病的发生。大量研宄表明，运动引起的血流剪切力幅度及形式的变化在上述血管生物学响应屮起重要的介导作用。本文综述了运动训练对动脉内皮功能的调控作用、血流剪切力的介导作用以及相关分子生物学机制等方面的研宄进展，为进一步深入研宄运动调控内皮功能的血流动力学机制特别是血流剪切力的重要介导作用提供参考，同吋也为通过监控血流剪切力等血流动力学参数以选择最佳运动方式提供-定的科学依据。关键词：运动训练;脉动血流;后向血流分量;壁面剪切力;动脉内皮功能;细胞力信号转导；R-mai1:krqin@dlut.edu.收稿曰期:2016-12-15基金：W家自然科学基金(31370948)资助\nRegulationofarteryendothelialfunctionbyexercisetrainingandtheroleofwallshearstressWANGYanxiaLIUHaibinLIUBoYUANWcnxuGLIUShutianQINKairongDepartmentofEngineeringMechanics，StateKeyLaboratoryofStructuralAnalysisforIndustrialEquipment，DalianUniversityofTechnology;DepartmentofBiomedicalEngineering，FacultyofElectronicInformationandElectricalEnineering，DalianUniversityofTechnology;DepartmentofPhysicalEducation,DalianUniversityofTechnology;Abstract：Endotheliumwithnormalfunctionplaysavitalroleinregulatingvascularpermeability，maintainingcoagulationfunction,aswellasimmunologicalandinflammatoryreaction,yetimpairedendothelialfunctionmayleadtotheformationanddevelopmentofatherosclerosis.Moderate-intensityexercisetrainingcanimprovearterialendothelialfunctionandthenpreventtheoccurrenceofatherosclerosismainlyduetotheproductionofnitricoxide(NO)andprostacyclin(PGT2)，whilehigh-intensityexercisetrainingisreportedtoaugmentcardiovascularriskassociatedwiththeoccurrenceofoxidativestressandthedecreaseofNObioavailability.Anumberofinvestigationshavedemonstratedthatthevariationsintheamplitudeandpatternofwallshearstressinducedbyexercisetrainingmediatetheabovementionedbiologicalresponses.Tnthisarticle,wesummarizetheregulationofexercisetrainingonarteryendothelialfunctionandtheroleofwallshearstressinducedby\nexercises,aswellastheassociatedmolecularbiologicalmechanism,whichmayprovidereferencestofurtherstudyingtheunderlyinghemodynamicmechanismsinmodulationofendothelialfunctionbyexercises,especiallythecxcrcise-induccdwallshearstressinthismodulation,andofferscientificevidencestomonitorwallshearstressandotherhemodynamicparameterstofittheoptimalexercisemodality.Keyword：exercisetraining;pulsatilebloodflow;reversingbloodflowcomponent;wallshearstress;arterialendothelialfunction;cellmechanotransduction;0引言动脉内皮细胞(endothelialcells,ECs)位于动脉壁最内层，内侧与流动的血液直接接触，外侧与平滑肌细胞相邻。内皮细胞能通过细胞膜表面的离子屏障以及细胞间的黏附连接结构在血液与血管组织之间形成选择性物理屏障，以防止血液中的大分子物质以及血细胞进行随意跨膜运动U1;同时，它还能通过细胞膜表面的受体以及感受器，如G蛋白偶联受体、受体酪氨酸激酶及多糖-蛋白质复合物等，识别血流产生的壁面剪切力，并将该力学信号通过一系列的信号通路级联反应传递到细胞内部m，通过细胞活性因子的释放起到调节血管紧张性及渗透性、调节凝血系统功能、介导免疫与炎症反应等作用［3］。大量研宄表明，壁面剪切力在维持和改善动脉内皮功能中起着极为重要的作用，并且不同形式的壁面剪切力可引起内皮细胞产生不同的生物学效应1^11。在扰动流剪切力的作用下，内皮细胞的渗透性增大m，氧化应激产物M以及促炎症因子的生成増多m，从而导致内皮细胞受损，引起内皮功能障碍，而内皮功能障碍则是异致动脉粥样硬化、血管结构和功能异常的早期重耍事件相反，在生理范围的层流剪切力作用下，内皮细胞则能够促进血管舒张因子的产生［6,9］,同时降低血管收缩因子等的产生11虹，起到抗炎、抗氧化应激、抗动脉粥样硬化的作用，并丑随着剪切力的适度增大，这种作用得到进一步增强。合理的运动训练能够通过心率的加快及心输出量的增加，直接诱发循环系统的血流动力学响应，导致局部动脉血流剪切力频率和幅度的适度增加以及血流形式的改变［11-12］，从而起到改善内皮功能的作用U1;但是，高强度的运动训练可导致壁面剪切力的剧烈增加，引起氧化应激产物的大量产生，降低一氧化氮(nitricoxide,NO)的生物活性，从而影响血管内皮依赖性扩张能力，严重时可引起血小板聚集，并诱发血栓形成［13-14］。本文综述了运动训练对动脉内皮功能的调控作用，以及运动过程中壁面剪切力的变化在内皮功能调控中的关键作用，并从体外细胞实验方面，阐述了血流剪切力的变化对于动脉内皮功能调控的分子生物学机制，以期从血流动力学的角度寻找最佳的运动方式、运动强度以及运动吋间，用以改善动脉内皮功能。\n1运动训练对动脉内皮功能的调控1.1运动训练对动脉内皮功能影响的评价指标关于运动训练对动脉内皮功能调控的评价，目前较多采用血流介导的内皮依赖性血管扩张(endothelium-dependentflow-mediateddilatation,FMD)这一指标，也是临床中用于检测血管内皮功能的金标准，用来评价血流剪切力介导的血管扩张能力。FMD的常用研究方法Xiil为袖带加压［250nunHg(1mmHg=0.133kPa),5min］阻断所检测肱动脉或股动脉血流，然后释放袖带压力，因反应性充血异致动脉管径增大，该过程中用连接于彩色超声多普勒仪上的高分辨率线性探头可记录动脉管径的变化，并通过袖带加压前后动脉管径的变化率来计算FMDE15K运动训练调控动脉内皮功能的评价除了上述无创性的FMD外，还可通过有创性检测血管内皮细胞屮一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,eNOS)的蛋白或RNA表达水平［16］、血液中舒血管因子N0［17］、缩血管因子内皮素-1(endothelin-1,ET-1)XjJl以及氧化应激产物活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)［14］等平价。内皮细胞中的eNOS活化后可催化L_精氨酸分解生成L-瓜氨酸和NO,NO通过扩散作用进入与内皮细胞相邻的平滑肌细胞中,激活具有鸟苷酸环化酶活性的N0受体，生成第二信使环磷酸鸟苷(cyclicguanosincmonophosphate,cGMP)，引起血管舒张［18］。为外，NO还具有抗血小板凝集、抑制平滑肌细胞增殖以及抗动脉粥样硬^作用£1^1。ET-1同样由内皮细胞合成和分泌，可与平滑肌细胞上的受体结合，通过一系列的信号级联反应引起血管收缩，并具有促平滑肌细胞增殖U虹以及促动脉粥样硬化的作用。研究表明，N0产生增多会抑制ET-1的生成，起到保护内皮功能的作用。同时，适量的ROS对于维持内皮功能是有益的，但过量的ROS能够与N0反应生成大量的过氧亚硝酸盐，导致N0活性的降低M。1.2运动训练对动脉内皮功能的调控作用研究表明，合理的运动训练能够改善健康人群、心血管疾病以及糖尿病患者的内皮功能，并起到降低心血管疾病发生率和死亡率的作用［20-26］。Hambrecht［24］等对冠心病患者进行4周规律的有氧功率自行车运动干预后，通过灌注乙酰胆碱(扩血管作用)来评价心外膜冠状动脉的舒血管功能。结果显示，与运动前相比，在相同剂量的乙酰肭碱作用下，冠状动脉的扩张能力增强，表明4周规律的有氧功率自行车运动对内皮功能的改善作用。Beck等［25］对年轻高血压前期患者实施8周规律的阻力或耐力运动发现，这两种运动均能够有效改善阻力动脉的内皮功能并维持机体的氧化/抗氧化平衡。Landers-Ramos等［26］也通过研宄认为短期的有氧运动训练(70%最大摄氧量)能够显著提高血流介导的内皮依赖性血管扩张能力。由上可知，合理的运动训练，包括阻力运动以及耐力运动均能够从一定程度上改善动脉内皮功能。另外，研究者［17,27-29］还发现，运动对内皮功能的改善效果不是一劳永逸的，它具有明显的时间依赖性，当运动停止一段时间后，内皮功能又恢复到运动训练前的水平。例如，Maeda等1121研宂发现8周规律的有氧\n功率自行车运动能够提高健康受试者血浆中的NO水平，同时降低ET-1水平，停训4周后NO的量有所增加，ET-1儿乎没有变化，但在停训8周后NO和ET-1乂恢复到接近运动前水平;Naylor等［28］发现12周有氧和抗阻力组合运动后青少年2型糖尿病患者的肱动脉FMD水平得到提高，但是在停止运动后间隔12周再次检测，发现肱动脉FMD恢复到运动训练前的水平;Pugh等［29］也发现16周中等强度的运动显著提高非酒精性脂肪肝患者的FMD水平，但在运动结束的12周后FMD又恢复到训练前的基础水平。因此，长期规律的运动训练对于改善和维持内皮功能是十分必要的。然而，值得注意的是，运动是一把双刃剑，并非所有的运动都能够改善内皮功能，不合理的运动训练反而适得其反［30-31］。Goto等11边发现当运动强度过大导致剪切力剧烈增加后，会引起健康受试者血液屮氧化应激产物生成显著增多;Birk等发现大强度的运动训练会导致运动后内皮依赖性血管扩展能力降低；另外，Ikarugi等M发现高强度的运动训练也可诱发血小板的高敏性以及高凝聚状态，导致急性血栓的发生。以上研宄表明，运动强度过大在导致血液中氧化应激产物增多的同吋，会降低抗氧化剂的量，从而导致N0生物活性降低,造成A皮依赖性扩张能力障碍，同时也会引起血栓等血管疾病的发生。2血流剪切力在运动调控动脉内皮功能中的作用2.1血流剪切力的确定方法血流剪切力为流动的血液与血管内皮之间产生的平行于管壁的摩擦力，与血液的黏度、血流速度以及血管几何形状有关。尽管从20世纪40年代起，人们就己经认识到了运动引起的血流变化对心血管系统的影响，并用体积描记法以及指示剂法测量了运动时四肢部位血流量的变化，但因为不能对血管的儿何形状进行确定，因此难以得到血流剪切力的值。影像技术的发展，使得血管管径以及血液流速的精确测量成为可能。因此，从20世纪末，便开始运用彩色超声多普勒技术对运动屮/后动脉管径以及轴心流速进行测定，通过血液动力学建模分析并利用Womersley理论求得作用丁•动脉内壁的血流剪切力t,［34］:上述的彩色超声多普勒技术一般应用于肱动脉、颈总动脉、股动脉等体表可触及、较均匀动脉血流壁面剪切力的确定。而对于腹主动脉等较深部位的动脉，由于其儿何结构和血流状态复杂，上述方法不再适用，须通过磁井振成像技术进行检测。磁共振成像技术可连续获得多个血管截面图像以及通过此截面每个点的血流速度，因此可直接计算作用于动脉内壁附近的血流剪切力tJ35］:式中:v为平行于壁面的血流速度;％^为平行于内壁面的两个矢量；n为血液\n的动态黏度。2.2运动引起的血流剪切力变化及其生理机制运动训练能够引起血流剪切力幅值和频率的增大，并且不同形式的运动训练能够诱导产企不同的血流剪切力形式。Thijssen等［11］及Tinken等［36］发现随着运动强度的增大，功率自行车运动以及步行运动在肱动脉处产生了明显的后向血流剪切力，面同样作为下肢运动的踢腿运动则未产生明显的后向血流剪切力。朱勇等及中平等分别对急性有氧功率自行车运动和急性上肢哑铃运动后的血流剪切力响应进行研究，结果同样发现，随着有氧功率自行车运动量的积累，男性受试者颈总动脉处的后向血流剪切力出现丫显著性增大;而5kg急性上肢哑铃运动后的后向血流剪切力未出现显著增加。因此推测，肱动脉以及颈总动脉处后向血流剪切力的出现应该与上肢或下肢运动无关，而与运动类型(有氧运动或是抗阻力运动)或运动所涉及到的肌肉群大小有一定关系，大肌肉群的有氧运动更易产生后向血流剪切力，而抗阻力运动则相对不易产生后向血流剪切力。运动时血流剪切力频率和幅度的增大主耍是由丁•运动时机体需氧量增大异致心率以及每搏心输出量增大所引起;而对于运动时后向血流剪切力出现的生理原因，研究者们认为有如下4种可能。(1)脉搏波的反射导致丫运动时后向血流的出现m。(2)运动部位肌肉收缩所产生的血管闭塞导致丫后向血流出现(3)另一个有趣的解释认为后向血流是一种“盗血”现象(“stealing”phenomenon),当下肢运动时，为了保证其有足够的血液灌注量,上肢部位的肌肉及结缔组织会被强行打开，因而产生一种抽吸效应，导致后向血流的出现［39］。(4)运动时交感神经紧张所致的外周阻力增大导致了后向血流的出现IM。宄竟是上述何种原因导致后向血流的出现，目前尚无定论，需耍进一步的研宄。2.3运动引起的血流剪切力变化在内皮功能调控中的关键作用运动可导致平均血流剪切力的增大m，而增大的血流剪切力能够改善内皮细胞功能。因此，研究者们普遍认为是血流剪切力介导了运动对动脉内皮功能的改善［31］，这种观点也被一系列的研究所证实，例如，在30min的急性双手抓握运动以及8周长期的双手抓握运动时，Tinken等UU通过袖带加压使受试考一侧肱动脉血流剪切力保持静息水平，另一侧不施加压力，因而血流剪切力增大，结果发现无论是急性运动还是长期运动，剪切力增大侧肱动脉的FMD都出现显著性增加，而剪切力保持静息水平侧则未出现显著变化。并且，急性运动时，FMD的增加对血流剪切力具有明显的时间依赖性，当剪切力恢复到静息状态时，这种内皮功能的改善也逐渐被废除，而在长期运动时，血管结构重建将取代功能改变，FMD接近于静息状态，达到“运动适应”状态。以上研宂均表明平均剪\n切力的增加在改善血管结构和内皮功能中的关键性作用。面对于运动中出现的后向血流剪切力分量对内皮功能的调控作用，目前尚存在一定争议。Green等g认为正是由于运动时后向血流剪切力的存在，促进了血管舒张因子N0的产生。但是，在以往静息状态的研究中，认为冠状动脉、腹主动脉以及颈总动脉等弯曲或分叉血管因振荡剪切力的存在，更容易导致血栓以及动脉粥样硬化等心血管疾病的发生。Ku等［43］及其跟随者［44］也认为，前、后向并存的振荡剪切力是一种重要的致动脉粥样硬化的物理因素。为进一步验证后向血流剪切力对内皮功能的调控作用，人们通过袖带加压产生后向血流的方法研究对内皮功能的影响。例如，Thijssen等［45_46］通过袖带加压增加胧动脉处后向血流分量，但不增加前向血流分量和心率等血液动力学参数的方法，发现无论是短时间（30min）还是长时间（2周）的后向剪切力刺激均能降低健康年轻男性肱动脉处的FMD，并且FMD的降低对后向血流剪切力的增大具有极强的剂量依赖性。然而，老年男性的FMD却未随后向血流剪切力的增大而降低，原因可能是本身受损的内皮功能对血流的敏感度降低。由此看来，后向血流剪切力对A皮功能的影响与|A）皮的棊础功能有关。另有研宂也证实，后向血流可导致超氧阴离子的增加，增加的超氧阴离子与N0生成的不平衡性异致过氧亚硝基的产生，从而诱发动脉粥样硬化的发生M。因此，目前的观点更倾向于后向血流剪切力有损于动脉内皮功能。而运动中出现的后向血流分量之所以未造成内皮损伤，目前的一种假设是，运动时前、后向血流分量会同时增加，而增加的后向血流被同时増加的前向血流所抵消，故后向血流损害动脉内皮功能的作用并未显现出来。以上也仅为猜测。运动引起的后向血流剪切力在内皮功能调控中宄竞扮演怎样的角色，目前尚无定论，有待于更进-步的研究。3血流剪切力调控动脉内皮功能的分子生物学机制为深入了解血流剪切力在运动调控动脉内皮功能中的作用及相关的分子生物学机制，同时排除神经调节、血压、血管周向应力、呼吸以及饮食等因素的影响，通过离体模拟运动引起的血流剪切力环境，并运用细胞分子生物学技术，研宄体外培养的内皮细胞对不同运动剪切力波形刺激的识别、转导、传递和响应规律至关重要。尽管运动诱导产生的剪切力波形对于内皮细胞影响的分子生物学机制未有和关报道，但是其他剪切力波形，如定常流、脉动流等，则进行了较为深入的研宄。鉴于运动对血管内皮功能影响的生物学评价主要集中于血液中NO、ET-1、PGL以及ROS等物质，因此木文主要关注定常流/脉动流，振荡流/扰动流作用下与以上血管活性因子生成相关的部分信号通路(图1)。在定常流及脉动流剪切力作用I，细胞膜表面的多糖-蛋Q质复合物激活小窝内的eNOS,活化的eNOS催化L-精氨酸分解生成L-瓜氨酸和NOUZl。同时，细胞膜上的血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor2,VEGFR2)、血小板内皮细胞黏附分子(plateletendothelialcelladhesionmolecule-1,PECAM-1)、钙黏蛋闩(Cadherin)通过激活PT3K/Akt信号通路导致eNOS上\nScr磷酸化，并促进NO的合成［48］。细胞内oNOS活性的增高讨导致细胞外超氧化物歧化酶ecSOD)以前馈的形(extracellularsuperoxidedismutased,式抑制ROS所导致的NO生成减少包虹，以上共同促进NO的增多。并且，在定常流及脉动流剪切力的作用下，细胞膜上的钙离子通道迅速开放，钙离子进入细胞内，细胞内钙库里的钙离子也释放进入胞浆，导致胞浆内钙离子浓度迅速升高［50］,介导PGIdS生成量増多，升高的NO和PGI2均能引起平滑肌细胞舒张，并起到抗血小板凝集以及抑制黏附分子表达的作用边11。另外，定常流作用下内皮细胞内丝氨酸与局部黏着斑激酶(focaladhesionkinase,FAK)呈现极性激活［52］,继而通过Ras相似物GTP酶(RashomologueGTPase,Rho-GTPase)信号通路，使得肌动蛋白微丝随力的方向排列，用以降低阻力并减少剪切力对内皮细胞的损伤M。而在扰动流及低平均值振荡流剪切力作用不，N0生成量减少。细胞间黏附分子(intercellularcelladhesionmolecule-1,ICA.M-1)的表达增高，它与白细胞上的配体结合，促使大量白细胞从血液中溢出，导致炎症发生［51］。同时，ET-1被分解产生后，与平滑肌细胞上的体结合，激活PLCP，使三磷酸肌醇(inositoltriphosphate,TP3)和二酰甘油(diacylglyccrol,DAG)的量塘加，导致平滑肌细胞收缩的同时起到促进其增1殖的作用目前，有关运动引起的剪切力变化对血管内皮功能影响的分子生物学机制尚未完全阐明，有待于进一步研究。上述内皮细胞对不同类型剪切力信号的识别、转导、传递与响应规律，从工程学的角度，可用系统动力学方法进行研究。将剪切力刺激视为输入信号，内皮细胞的信号识别、转导与传递视为动力系统，细胞形态、骨架结构排列以及细胞因子生成等动力学响应视为输出信号，用一定的动态输入信号刺激细胞，测定细胞受刺激后的输出信号，分析并提取输出信号的特征参量，进一步用动力学数学建模的方法描述动力系统，并用数值仿真的方法分析系统特性。一旦通过数学模型确立了输入的运动剪切力信号与输出的内皮功能参数之间的定量关系，就可以确定哪些剪切力信号刺激增强动脉内皮功能，而哪些剪切力信号刺激损害动脉内皮功能。进一步，或许通过选择不同的运动训练方式、强度和持续时间定量调控体内的剪切力信号，从而定量调控动脉内皮细胞功能。图1不同类型剪切力波形对内皮细胞结构和功能影响的分子生物学机制Figure1MolecularbiologymechanismsoftheeffectofdifferentshearstresswaveformsonendothelialstructuresandfunctionsVEGFR2—血管内皮生长因子受体;PECAM-1—血小板内皮细胞黏附分子;eNOS—一氧化氮合酶;FAK—黏着斑激酶;AA—花生四烯酸;Cox—环氧酶;PGI2—前列环素;ecSOD—细胞外超氧化物歧化酶;sGC—可溶性鸟苷酸环化酶;GTP—三磷酸鸟苷;cGMP—环磷酸鸟苷;ATP—三磷酸腺苷;cAMP—环磷酸腺苷;ROS—活性氧;0N00—一过氧化亚硝酸离子;AC—腺苷酸环化酶;1CAM-1—细胞间黏附分子;ET-1—内皮素;IP3—三磷酸肌醇;PIP2—磷酯酰肌醇二磷酸;DAG—二酰廿汕;PKC—蛋白激酶C\n在上述细胞动力学的研宄框架下，定量模拟运动生理条件下的血流剪切力环境便成为开展运动调控内皮功能动力学研究的前提。以往的研究屮，人们借助于平行平板流动腔［53］、跑锥板黏度计［54］、石1胶管［55］、微流控芯片［56-57］及外围装置对静息状态下的定常流、扰动流以及生理脉动流进行了大量模拟，并研究了细胞在这些流动状态下的生物学响应。但是，对于像运动这种非静息状态下脉动流剪切力幅度和频率发生改变的血流环境的模拟及它们对内皮细胞功能的影响，直至近年才引起研究者的关注。Friedman等［58-59］分别对脉动流剪切力的频率和幅度进行研宂，发现频率和幅度的增加均能使内皮细胞中一系列抗炎、抗氧化应激以及促血管舒张的eNOS基因表达上调。然而，Friedman等［58-59］的研究没有有效地模拟运动干预后动脉中的振荡流或反向流现象。Chin等［56］通过微流控系统对力竭运动后的剪切力波形进行模拟，但仅局限于剪切力对ROS的影响，没有进行深入的分子生物学机制研究。因此，王艳霞等［60］构建了如图2所示的平行平板流动腔系统，有效模拟了急性运动后颈总动脉处剪切力波形的主耍特征，如剪切力的最大值、最小值、平均值以及振荡剪切指数等。该装置将为体外研究运动引起的剪切力波形对内皮细胞功能的牛.物学影响及其相关的细胞分子生物学机制，及从微观层面研宄运动、振荡剪切力以及内皮功能三者之间的定量关系提供丫较理想的实验平台。图2平行平板流动腔系统[60]Figure2Theparallel-plateflowchambersystem[60]4结论合理的运动训练能够改善动脉内皮功能，反之，则会异致内皮功能受损。运动干预和体外细胞实验均证实血流剪切力的变化起关键作用，体外细胞实验也对剪切力在细胞内的信号传递以及剪切力对内皮细胞影响的分子生物学机制有了一定的认识。但是，目前还存在如下问题需要解决：（1）不同的运动方式、强度和持续时间如何影响动脉壁面剪切力特征，运动时后向血流分量是如何出现的，对内皮功能宄竟有何影响？（2）尽管人们充分认识了剪切力影响内皮细胞的分子生物学机制，但运动条件下的动脉壁面剪切力信号转导有哪些新的特点，有待于进一步探宄。（3）如何通过系统动力学方法寻找剪切力与细胞生物学响应（细胞形态、骨架结构排列、细胞因子分泌量等）之间的定量关系，建立精确的数学模型，一方面，对细胞力作用机制进行解释，另一方面可以指导在体运动，从而选择合适的运动方式、强度、时间。以上问题的解决将有助于认清运动这样一种非药理性的干预手段对内皮功能的调控及其细胞分子生物学机制，同时，通过系统动力学模型研究得到最佳的剪切力输入信号，为选择能够产生这种剪切力信号的最佳运动方式、强度及时间提供一定的指导和借鉴。\n[1]SpenceAL,CarterHH,NaylorLH，etal.Aprospectiverandomizedlongitudinalstudyinvolving6monthsofenduranceorresistanceexercise.Conduitarteryadaptationinhumans[J].TheJournalofPhysiology,2013,591(5):1265-1275.[2]ZhouJ,LiYS,ChienS.Shearstress-initiatedsignalinganditsregulationofendothelialfunction[j].Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology,2014,34(10):2191~2198.[3]BoulangerCM.EndothelArteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology,2016,36(4):c26~e31.[4]UrschelK,Cicha1,DanielWG,etal.Shearstresspatternsaffectthesecretedchemokineprofileinendothelialcells[J].Clinicalhemorheologyandmicrocirculation,2012,50(1-2):143-152.[5]EstradaR,GiridharanGA,NguyenMD,etal.Microfluidicendothelialcellculturemodeltoreplicatedisturbedflowconditionsseeninatherosclerosissusceptibleregions[J].Biomicrofluidics,2011，5(3):032006.[6]HsiehHJ，LiuCA，HuangB,etal.Shear-inducedendothelialmechanotransduction:theinterplaybetweenreactiveoxygenspecies(ROS)andnitricoxide(NO)andthepathophysiologicalimplications[J]•JournalofBiomedicalScience,2014，21(3):1-15.[7]GalkinaE,LeyK.Vascularadhesionmoleculesinatherosclerosis[J].Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology,2007，27(11):2292-2301.[8]KcmcnySF,FigueroaDS，ClyncAM.Hypo-andhyperglycemiaimpairendothelialcellactinalignmentandnitricoxidesynthaseactivationinresponsetoshearstress[J].PLoSONE,2013,8(6):e66176.[9]Russell-PuleriS，EbongEE,TarbellJM.MechanismsofflowdependentendothelialCOX-2andPGT2expression[C]//The40thAnnualNortheastBioengineeringConference(NEBEC).Boston:IEEE,2014:1-2.[10]VozziF,BianchiF,AhluwaliaA,etal.Hydrostaticpressureandshearstressaffectendothelin-1andnitricoxidereleasebyendothelialcellsinbioreactors[J].BiotechnologyJournal,2014，9(1):146-154.[11]ThijssenDll,DawsonEA,BlackMA,etal.Brachialarterybloodflowresponsestodifferentmodalitiesoflowerlimbexcrcisc[J]>Medicineancl\nScienceinSportsandExercise,2009,41(5):1072—1079.[1]JohnsonBD，MatherKJ,NewcomerSC,etal.Brachialarteryflow-mediateddilationfollowingexercisewithaugmentedoscillatoryandretrogradeshearrate[J]•CardiovascularUltrasound,2012，10(1):34.[2]GotoC,HigashiY，KimuraM,etal.Effectofdifferentintensitiesofexerciseonendothelium-dependentvasodilationinhumansroleofendothelium-dependentnitricoxideandoxidativestress[J].Circulation,2003,108(5):530-535.[3]PerreaA,VlachosTS,KorouLM,etal.Comparisonoftheshorttermoxidativestressresponseinnationalleaguebasketballandsocceradolescentathletes[J].Angiology,2014,65(7):624-629.[4]DawsonEA,GreenDJ,CableNT,etal.Effectsofacuteexerciseonflow-mediateddilatationinhealthyhumans[J].JournalofAppliedPhysiology,2013,115(11):1589-1598.[5]CaseyDP,UcdaK，GangerCT,etal.Musclecontractioninducedarterialshearstressincreasesendothelialnitricoxidesynthasephosphorylationinhumans:apilotstudy[C]//Proceedingsofthe37thPhysiologicalSociety.Dublin:ProceedingsofthePhysiologicalSociety,2016:174.[6]MaedaS,MiyauchiT,KakiyamaT,etal.Effectsofexercisetrainingof8weeksanddetrainingonplasmalevelsofendothelium-derivedfactors,cndothclin-1andnitricoxide,inhealthyyounghumans[J]•LifeSciences,2001,69(9):1005-1016.[7]WhyteJJ,HaroldLaughlinM.Theeffectsofacuteandchronicexerciseonthevasculature[J].Actaphysiologica,2010,199(4):441-450.[8]\lazzucaMQ,KhalilRA.VascularcndothclinreceptortypeB:structure,functionanddysregulationinvasculardisease[J].BiochemicalPharmacology,2012,84(2):147-162.[9]BeckDT,CaseyDP,MartinJS,etal.Exercisetrainingimprovesendothelialfunctioninyoungprehypertensives[J].RxperimentalBiologyandMedicine,2013,238(4):433-441.[10]GielenS,LaughlinMH，O'ConnerC,etal.Exercisetraininginpatientswithheartdisease:reviewofbeneficialeffectsandclinicalrecommendations[J].ProgressinCardiovascularDiseases,2015,57(4):347-355.[11]PearsonMJ,SmartNA.Effectofexercisetrainingonendothelialfunction\ninheartfailurepatients:asystematicreviewmetaanalysis[J].InternationalJournalofCardiology,2017，231(15):234-243.[1]MonteroD,WaltherG,BenamoE,etal.Effectsofexercisetrainingonarterialfunctionintype2diabetesmcllitus[J]>SportsMedicine,2013,43(11):1191-1199.[2]HambrechtR,WolfA,GielenS，etal.Effectofexerciseoncoronaryendothelialfunctioninpatientswithcoronaryarterydisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,2000,342(7):454-460.[3]BeckDT,MartinJS,CaseyDP,etal.Exercisetrainingimprovesendothelialfunctioninresistancearteriesofyoungprehypertensives[J].JournalofHumanHypertension,2014，28(4):303-309.[4]Landers-RamosRQ，CorriganKJ,GuthLM,etal•Short-termexercisetrainingimprovesflow-mediateddilationandcirculatingangiogeniccellnumberinoldersedentaryadults[jLAppliedPhysiology,Nutrition,andMetabolism,2016,41(8):832-841.[5]GreenDJ,EijsvogelsT，BoutsYM,etal.Exercisetrainingandarteryfunctioninhumans:nonresponseanditsrelationshiptocardiovascularriskfactors[J].JournalofAppliedPhysiology,2014,117(4):345-352.[6]NaylorLH,DavisEA,KalicRJ,ctal.Exercisetrainingimprovesvascularfunctioninadolescentswithtype2diabetes[J].PhysiologicalReports,2016,4(4):el2713.[7]PughCJA,SprungVS,JonesH,etal.Rxercise~inducedimprovementsinliverfatandendothelialfunctionarenotsustained12monthsfollowingcessationofexercisesupervisioninnonalcoholicfattyliverdisease[J].InternationalJournalofObesity,2016,40(12):1927-1930.[8]BattaultS,SinghF,GayrardS,etal.Endothelialfunctiondoesnotimprovewithhigh-intensitycontinuousexercisetraininginSIIR:implicationsofcNOSuncoupling[J]•HypertensionResearch,2016，39(2):70-78.[9]DiFS,SciartilliA,DiVV,etal.Theeffectofphysicalexerciseonendothelialfunction[J].SportsMedicine,2009,39(10):797-812.[10]BirkGK,DawsonEA,BatterhamAM,etal.Effectsofexerciseintensityonflowmediateddilationinhealthyhumans[J].InternationalJournalofSportsMedicine,2013,34(5):409-414.\n[1]IkarugiH,ShibataM,ShibataS,etal.Highintensityexerciseenhancesplateletreactivitytoshearstressandcoagulationduringandafterexercise[J].PathophysiologyofHaemostasisandThrombosis,2003,33(3):127-133.[2]朱勇，侯杰，刘波，等.急性无氧功率自行车运动对颈总动脉弹性模量和局部血液动力学的影响[J].医用生物力学，2013,28(4):418-424.ZhuY,HouJ,LiuB，etal.Acuteeffectofanaerobicexercisebyabicycleergometeronelasticmodulusandlocalhemodynamicsincommoncarotidarteries[J].JournalofMedicalBiomechanics,2013，28(4):418-424.[3]TaylorCA，ChengCP,EspinosaLA,etal.Invivoquantificationofbloodflowandwallshearstressinthehumanabdominalaortaduringlowerlimbexercise[J].AnnalsofBiomedicalEngineering,2002,30(3):402-408.[4]TinkenTM,ThijssenDH，HopkinsN，etal.Impactofshearratemodulationonvascularfunctioninhumans[J].Hypertension,2009，54(2):278-285.[5]申华，刘海斌，侯杰，等.急性上肢哑铃训练对颈总动脉硬度和血液动力学的影响[J].中国生物医学工程学报，2014,33(3):274-282.ShenH,LiuHB,HouJ,etal.Effectofacutedumbbelltrainingofupperlimbsonthecommoncarotidarterialstiffnessandhemodynamics[J].ChineseJournalofBiomedicalEngineering,2014,33(3):274—282.[6]HocltingBD,ScheuermannBW,BarstowTJ.Effectofcontractionfrequencyonlegbloodflowduringkneeextensionexerciseinhumans[J].JournalofAppliedPhysiology,2001,91(2):671~679.[7]GreenD,CheethamC,ReedC,etal.Assessmentofbrachialarterybloodflowacrossthecardiaccycle:retrogradeflowsduringcycleergometrytJ].JournalofAppliedPhysiology,2002,93(1):361-368.[8]SimmonsGH,PadillaJ,Young,etal.Increasedbrachialarteryretrogradeshearrateatexerciseonsetisabolishedduringprolongedcycling:roleofthermoregulatoryvasodilation[J].JournalofAppliedPhysiology,2011,110(2):389-397.[9]TinkenTM，ThijssenDHJ，HopkinsN,etal.Shearstressmediatesendothelialadaptationstoexercisetraininginhumans[J].Hypertension,2010，55(2):312-318.[10]GreenDJ，BilsboroughW,NaylorL1I,etal.Comparisonofforearmbloodflowresponsestoincrementalhandgripandcycleergometerexercise:relativecontributionofnitricoxide[J].TheJournalofPhysiology,2005,562(2):617-628.\n[1]KuDN,GiddensDP,ZarinsCK,etal.Pulsatileflowandatherosclerosisinthehumancarotidbifurcation.Positivecorrelationbetweenplaquelocationandlowoscillatingshearstress[JLArteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology,1985,5(3):293-302.[2]TakabeW,JenN,AiL,HamiltonR,etal.Oscillatoryshearstressinducesmitochondrialsuperoxideproduction:implicationofNADPHoxidaseandc~JunNH2-terminalkinasesignaling[J].Antioxidants&RedoxSignaling,2011,15(5):1379-1388.[3]ThijssenDHJ，DawsonEA，TinkcnTM,ctal.Retrogradeflowandshearrateacutelyimpairendothelialfunctioninhumans[J].Hypertension,2009,53(6):986-992.[4]ThijssenDHJ,SchreuderTHA,NewcomerSW,etal.Impactof2-weekscontinuousincreaseinretrogradeshearstressonbrachialarteryvasomotorfunctioninyoungandoldermen[J],journaloftheAmericanHeartAssociation,2015,4(10):e001968.[5]ChaiQ，WangXL,ZeldinDC,etal.Roleofcaveolaeinshearstress-mediatedendothelium-dependentdilationincoronaryarteries[J].CardiovascularResearch,2013,100(1):151-159.[6]KooA,NordslcttcnD,UmctonR,ctal.Insilicomodelingofshear-stress-inducednitricoxideproductioninendothelialcellsthroughsystemsbiology[JLBiophysicalJournal,2013，104(10):2295-2306.[7]GielenS,SchulerG,AdamsV.Cardiovasculareffectsofexercisetrainingmolecularmechanisms[J].Circulation,2010,122(12):1221-1238.[8]LiuB,LuSY，JiangZL，etal.Twodistinctphasesofcalciumsignalingunderflow[J].CardiovascularResearch,2011，91(1):124-133.[9]LeyK，LaudannaC,CybulskyMl,etal.Gettingtothesiteofinflammation:theleukocyteadhesioncascadeupdated[J].NatureReviewsImmunology,2007，7(9):678-689.[10]LiuB,LuSY，lluY,etal.RhoAandmembranefluiditymediatesthespatiallypolarizedSrc/FAKactivationinresponsetoshearstresstj].ScientificReports,2014,4:7008.[11]WongAK，LanosP,BorodaN，etal.Aparallel-plateflowchamberformechanicalcharacterizationofendothelialcellsexposedtolaminarshearstress[J].CellularandMolecularBioengineering,2016，9(1):127-138.\n[1]KohnJC，ZhouDW,BordclcauF,etal>Cooperativeeffectsofmatrixstiffnessandfluidshearstressonendothelialcellbehavior[J].BiophysicalJournal,2015，108(3):471-478.[2]Salehi-NikN,AmoabedinyG，ShokrgozarMA,etal.Surfacemodificationofsiliconetubesbyfunctionalcarboxylandamine,butnotperoxidegroupsfollowedbycollagenimmobilizationimprovesendothelialcellstabilityandfunctionality[J].BiomedicalMaterials,2015，10(1):015024.[3]ChinLK，YuJQ，FuY,etal.ProductionofreactiveoxygenspeciesinendothelialcelIsunderdifferentpulsatileshearstressesandglucoseconcentrations[J].LabonaChip,2011，11(11):1856-1863.[4]HattoriK，MunehiraY,KobayashiH，etal.Microfluidicperfusionculturechipprovidingdifferentstrengthsofshearstressforanalysisofvascularendothelialfunction[J].JournalofBioscienceandBioengineering,2014,118(3):327-332.[5]ZhangJ，FriedmanMILAdaptiveresponseofvascularendothelialcellstoanacuteincreaseinshearstressmagnitude[J].AmericanJournalofPhysiology-HeartandCirculatoryPhysiology,2012,302(4):H983-H991.[6]ZhangJ，FriedmanMH.Adaptiveresponseofvascularendothelialcellstoanacuteincreaseinshearstressfrequency[J].AmericanJournalofPhysiology-HeartandCirculatoryPhysiology,2013,305(6):H894-H902.[7]王艳霞，高争鸣，刘波，等.一种模拟运动后颈总动脉振荡切应力的流动腔装罝[J]•水动力学研宄与进展:A辑，2015,30(6):650-656.WangYX,GaoZM,LiuB,etal.Aflowchamberdeviceforsimulatingoscillatoryshearstressinthecommoncarotidarteryafterexercisetrainings[J].ChineseJournalofHydrodynamics,2015,30(6):650-656.