脂联素研究进展及其与康复运动的关系 5页

　　脂联素研究进展及其与康复运动的关系【关键词】脂联素；康复；运动；糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖脂联素(adiponectin)是脂肪细胞分泌的一种激素蛋白，具有调节能量平衡、增强胰岛素敏感性、抗炎、抗动脉粥样硬化等广泛的生物学作用。脂联素在健康机体血浆中含量丰富，但在肥胖、2型糖尿病、冠心病及原发性高血压等状态下，脂联素水平降低。康复作为一种对机体的有益刺激能否影响患者体内脂联素水平，是近年来研究的热点。1脂联素概述1.1脂联素的基因、结构、功能：脂联素(adiponectin)又称Acrp30、AdipoQ、apM1、GBP28,1995年由Scherer等从鼠的脂肪细胞分泌出来［1］。脂联素基因全长17kb,定位染色体3q27，含3个外显子和2个内含子，人与鼠的内含子/外显子相对保守，脂联素启动子区都缺乏TATA盒。脂联素蛋白质结构是由244个氨基酸残基组成的多肽，其分子结构包括4个功能区，用胰蛋白酶裂解脂联素可得到一个含有球形结构域的片段(gAcrp30),gAcrp30活性远远大于脂联素，能对抗动脉粥样硬化（AS）。1.2脂联素的信号传导通路：脂联素受体有两种，分别为AdipoR1和AdipoR2，人AdipoR1和AdipoR2均在骨骼肌丰富表达;而小鼠AdipoR1主要在骨骼肌中表达，AdipoR2则主要在肝脏表达。人类和小鼠的AdipoR1有96.8%的同源性，而和AdipoR2有95.2%的同源性。AdipoR1和AdipoR2在结构上高度相关，具有66.7%的同源性。这两个受体都是通过激活——磷酸腺酸活化蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶增殖激活受体α代谢途径来发挥其生物学功能，增加脂肪酸的氧化，萄萄糖的摄取和降低糖异生，以此来增加胰岛素的敏感性。2脂联素的抗炎与抗动脉粥样硬化作用2.1脂联素的抗炎作用：生理浓度的脂联素能够通过抑制核转录因子kappaB(NF_κB)途径降低抵抗素（resistin）和肿瘤坏死因子（TNF_α）诱导的血管细胞粘附分子_1(VCAM_1)、内皮细胞选择素(E_selecin)、细胞间粘附分子(ICAM_1)、白细胞介素_8(IL_8)等内皮炎症因子的表达和单核细胞黏附［2］。2.2脂联素的抗动脉粥样硬化作用：研究发现，脂联素可以抑制AS的单核细胞的黏附，减少其吞噬作用，抑制氧化低密度脂蛋白在血管壁积聚［3］，从而抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化。研究证明，脂联素能与血管内皮细胞的胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ\n特异性结合，参与损伤血管的修复，提示其脂联素在血管重塑中起调节剂的作用［4］。Kato等通过对敲除脂联素基因的小鼠进行研究，发现脂联素缺乏会增强血小板的聚集及血栓的发生，从而增加AS的可能性，说明脂联素还是一个内源性的抗血栓因子，对血管内血栓形成有直接的抑制作用［5］。3脂联素与冠状动脉粥样硬化性心脏病AS是一种慢性炎症反应过程，是冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要原因，在AS早期阶段，单核细胞黏附于血管内皮，并跨内皮迁移至内皮下摄取脂质转化为泡沫细胞。Otsuka等发现存在冠脉复杂病变者的血浆脂联素水平明显低于简单病变者，提示血浆脂联素水平与冠脉病变复杂程度有关，而脂联素水平的降低可能使斑块的易损性增加［6］。颈动脉内膜中层厚度不仅与心血管疾病的发病率呈正相关，也是心血管事件的预测指标之一，而它与血浆脂联素水平呈负相关［7］。Frystyk等［8］对832位70岁的健康男性进行了10年的横断面研究发现，脂联素水平与冠心病的发生危险密切相关，脂联素基础水平越高将来发生冠心病的危险性越低。而且这种关系在用冠心病危险因素如血压、胆固醇水平、吸烟史、胰岛素敏感性、体重指数(BMI)等进行了校正后仍然存在。4脂联素与冠心病危险因素4.1脂联素与年龄、性别、体重：Bottner［9］等发现随着年龄的增加，男性血清脂联素水平随之减少；青春期血清脂联素水平男性低于女性，成年后亦存在差异。肥胖者血清脂联素水平低于正常体重者。向心性肥胖、腰围是影响脂联素水平的主要因素。4.2脂联素与血脂异常：Verges等对代谢综合症与正常个体脂联素与apoA_1分解代谢动力学的关系进行研究，发现血浆脂联素与apoA_1分解代谢速率间呈明显负相关［10］。LinLY等对101例健康中年人血浆脂联素水平与低密度脂蛋白之间的关系进行研究，经多元回归分析后发现，血浆低脂联素水平患者L_LDL“B”型颗粒浓度较高［11］。Kobayashi等研究发现血浆脂联素与甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL_C)独立相关，可作为胰岛素抵抗的预测因子。脂联素与空腹甘油三醋和游离脂肪酸在男性女性中均呈负相关，而与HDL_C呈正相关［12］。4.3脂联素与吸烟：吸烟是心血管疾病的独立危险因素，烟碱能兴奋交感神经系统，使血浆中肾上腺素浓度升高，通过激动β_肾上腺能受体，增加cAMP浓度，从而抑制脂联素的基因表达。冠心病患者血浆脂联素水平与吸烟状况有相关关系［13］。4.4\n脂联素与高血压：Adamczak等研究原发性高血压患者与正常对照者，发现高血压患者血浆脂联素水平明显低于对照组，而且血浆脂联素水平与收缩压、舒张压及平均动脉压均呈负相关，认为脂联素可能在高血压的发病中起一定作用。脂联素引起血压升高的机制目前尚不清楚。低血浆脂联素水平可能通过内皮细胞和血管平滑肌细胞在促发高血压中起一定作用。交感神经活性增高是引起血压上升的机制之一［14］。5脂联素与胰岛素抵抗和2型糖尿病脂联素是胰岛素敏感性的重要调节因子。研究恒河猴的糖尿病发病过程发现，血浆脂联素水平的下降与胰岛素抵抗及糖尿病发展相平行。Araki等首次报道了吡格列酮和二甲双胍治疗2型糖尿病（T2DM）患者后血浆脂联素水平升高，颈动脉硬化改善［15］。6脂联素与康复运动目前国内外对康复运动对脂联素的影响有一定的研究，由于研究对象和方法不一致，研究结论也存在差异。Zeng等将大鼠分成5组做跑台运动,除对照组外,其余4组的训练方案为2d//min运动60min或25m/min运动30min。运动训练12周后,发现只有2d/in，速度为30m/min的训练组脂联素水平显著上升,其余组则没有观察到类似的结果,这说明运动频率和强度可能是影响脂联素水平的重要条件［16］。Jurimae等也发现优秀划船运动员急性运动后,血浆中Acrp30含量发生改变［17］。Kondo等对年轻肥胖妇女进行了研究,结果发现,7个月60%～70%最大摄氧量的运动训练减少了血浆中瘦素和TNF_α的水平,显著提高了脂联素的水平［18］。Oberbach等研究也证实,体育锻炼改善胰岛素敏感性和运动训练改善了血浆中脂联素的浓度有关［19］。Bluher等通过实验证实,运动训练增加了血浆中脂联素的浓度,同时提高的脂联素受体的基因表达,进而改善了胰岛素抵抗［20］。另有资料表明,运动训练不能增加脂联素的含量［21］。MousavinasabF等的研究未发现运动训练对血清脂联素水平的显著影响,甚至当受试者为肥胖或者是Ⅱ型糖尿病人时,也没有发现运动训练的显著作用,但是运动显著改善了这些人的相关形态指标和糖脂代谢［22］。RochlitzH等对18名肥胖受试者(平均BMI为36.1)进行生活干预和康复运动，结果腰围减少8.8cm,血糖下降,HDL_C显著增加。其他代谢综合症的参数,如血压、血脂、胰岛素敏感性和脂联素有轻微变化,但无统计学意义。直线回归分析显示,年龄、胰岛素抵抗和基线脂联素水平是成功减重的显著的独立预测因素［23］。HsiehCJ和,etal.AnovelserumprotEinsimilartoC1q,producedexclusivelyinadipocytes［J］.JBiolChem，1995，270(45):26746-26749.［2］KobashiC,UrakazeM,KishidaM,etal.Adiponectininhibits\nEndothelialSynthesisofInterleukin_8［J］.CireRes,2005,97:1245-1252.［3］Ekmekci，H，Ekmekci，OB.Theroleofadiponectininatherosclerosisandthrombosis［J］.Clin_Appl_Thromb_Hemost，2006，12(2):163-168.［4］DieplingerB，Poelz，etal.Hypoadiponectinemiaisassociatedptomaticatheroscleroticperipheralarterialdisease［J］.ClinChemLabMed，2006，44(7):830-833.［5］KatoH，Kashiboticfactor［J］.ArteriosclerThrombVascBiol，2006,26(1):224-230.［6］OtsukaF，SugiyamaS，KojimaS，etal.PlasmaadiponectinlevelsareassociatedenCollCardiol，2006,48(6):1155-1162.［7］SunaoK,TohruF,HidetomoM,etal.Levelsoftheadipocyte_derivedplasmaprotEIn,adiponectin,haveacloserelation_shipa［J］.ThrombosisResearch,2005，115(6):483-490.［8］FrystykJ,BerneC,BerglundL,etal.Serumadiponectinisapredictorofcoronaryheartdisease:apopulation_based10_yearfolloen［J］.JClinEndocrinolMetab,2007，165(2):164-174.［9］BottnerA，KratzschJ,MullerG,etal.GenderdifferenceofadiponectinlevelsdevelopduringtheProgressionofpubertyandarerelatedtoserumandrogenlevels［J］.JClinEndocrinolMetab，2004，89(8):4053-4061.［10］VergesB，PetitJM，DuilladL，etal.AdiponectinisanimportantdeterminantofapoA_1atabolisrn［J］.ArteriosclerThromboVascBiol，2006，26(6):1364-1369.［11］LinLY，LinCY，SuTC，etal.Angiotensinllinducedapoptosisinhumanendothelialcellsisinhibitedbyprotein9o［J］.FEBSLett，2004，574(13)：106-110.［12］Kobayashi，M，Ohno，T，etal.Serumadiponectinconcentration;itscorrelationouseSMXArebinantinbredstrains［J］.Biosci_Biotechnol_Biochem，2006，70(3):677-683.［13］MiyazakiT,ShimadaK,MokunoH,etal.Adipocyte_derivedplasmaprotein,adiponectinisassociatedokingstatusinpatientsczakM,，TeramuraM，etal.Effectofadiponectinoncarotidarterialstiffnessintype2diabeticpatientstreatedetformin［J］.Metabolism，2006，55(8):996.［16］ZengQ,Is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