清洁验证管理规程 8页

清洁验证管理规程 目的 为规范生产设备设施清洁验证，特制定本规程。‎ 1. 范围和生效日期 2. 定义 3.1 已清洁 指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品规定的质量和安全性的状态。‎ 3.2 清洁规程 书面的、确定的清洗方法，应包括清洁方式以及影响清洁效果的各项具体规定，例如清洗前设备的拆卸，清洁剂的种类，浓度，温度，清洗的次序和各种参数，清洗后的检查或清洁效果的确认等，以及生产结束后等待清洗的最长时间和清洗后至下次生产的最长存放时间等。‎ 3.3 清洁验证 通过科学的方法采集足够的数据，以证明按照规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。‎ 3. 职责 4. 详述 5.1 清洁验证工作的分段 5.1.1 ‎ 开发阶段 Ø 根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洗方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训 5.1.2 ‎ 方案准备阶段 Ø 对生产设备进行详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点 Ø 计算设备内表面积。‎ Ø 根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后不高于允许的最大残留量作为合格标准，验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度，必要时还需考察清洁剂的残留量。‎ Ø 开发验证取样方法和检验方法，以保证数据的准确性。在验证开始前需对有关人员进行培训 Ø 制定并批准验证方案 5.1.3 ‎ 方案实施阶段 Ø 按照批准的验证方案开展验证获取数据，评价结果并得出结论。如验证的结果表明清洁程序无法确保设备清洁达到预定标准，则需要查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合格。‎ 5.1.2 ‎ 监控及再验证阶段 Ø 对已验证并投入运行的清洁工艺进行监控，对清洁工艺的变更实行变更管理，根据监测的结果来看各种生产活动中所采用的清洁工艺能达到的实际效果，以确定再验证的周期，实施再验证 5.1 清洁方式的选取 5.2.1 清洁方式 Ø 工艺设备的清洁，通常可以分为手工清洁方式和自动清洁方式，或者两者的结合。‎ Ø 手工清洁方式是由人工持清洁工具，按照预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。‎ Ø 自动清洁方式是由自动化的专门设备按照一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按照预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。‎ 5.2.2 清洁规程的要点 5.2.2.1 拆卸 Ø 如必要，应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。应有书面的，内容清晰完整的拆卸指导，最好附有图表或者示意图，以使操作人员容易理解。‎ 5.2.2.2 预洗/检查 Ø 预洗的目的是除去大量的（可见的）残留产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件，以提高随后各步操作的重现性。‎ Ø 预洗所使用的水质，通常是饮用水或者经过一定程度净化（如过滤）的饮用水 Ø 使用水管或手持高压喷枪以新鲜的流水冲洗设备以除去残留物。让操作者检查是否还有可见的残留物，持续喷淋设备直至可见残留物消失，以此作为预洗的终点。操作者判断预洗完成与否的标准必须尽可能的明确，特别是应检查的部位。例如，可在规程中作出这样的规定：用热的饮用水持续喷淋机器的所有表面，使所有可见的残留颗粒消失。特别注意检查不易清洁的部位。‎ 5.2.2.3 清洗 Ø 清洗的目的是用清洁剂以一定的程序（如固定的方法，清洗时间等）除去设备上看不到的产品。这种一致性是进行清洁验证的基础。‎ Ø 如果清洁程序中要使用专门的清洁剂，为了获得稳定的结果，减少偏差的发生，必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法。应当明确清洁剂的组成，以便验证时检查是否有残留的清洁剂。‎ Ø 本步清洁实质是清洁剂对残留物的溶解过程，而溶解往往随着温度的升高而加快，因此温度是这一过程的重要参数，必须规定温度控制的范围、测量以及控制温度的方法。‎ Ø 为了提高清洁效率，可采用多步清洗的方式。在这种情形下两步清洗之间可以加入淋洗操作。‎ Ø 配置清洁溶液的水可以根据需要采用饮用水或者纯化水。‎ 5.2.2.4 淋洗 Ø 淋洗的目的是用水以固定的方法和固定的淋洗时间淋洗设备表面，以除去设备上的清洁剂。‎ Ø 清洗步骤通常溶解了大部分的残留物，但设备上残留的清洗液中含有水、清洁剂和残留的产品或者原料。本步骤用水对其进行充分的淋洗使得残留物的浓度降至规定的限度之下，以不造成新的潜在的污染。为了提高淋洗效率，宜采用多次的淋洗方法。‎ Ø 在淋洗阶段，应当根据产品的类型采用工艺用水或者符合药典标准的纯化水或者注射用水。淋洗最初阶段，可以使用质量较低的水如饮用水。如由电脑按照预定的程序自动执行的淋洗程序进行淋洗，可以通过淋洗效果确认来保证其可靠性。‎ 5.2.1.1 干燥 Ø 根据需要决定是否进行干燥。除去设备表面的残留水分可防止微生物生长，因为水膜有可能掩盖残留物，一定程度上有碍检查。对于须暴露保存的设备，应进行干燥。对于经过验证的清洁程序，如果设备淋洗后要进行灭菌处理，则不一定要进行干燥处理。‎ 5.2.1.2 检查 Ø 通常经过验证的清洁程序应保证清洁后的设备不残留可见的残余物。进行目检可在发生意外时，仍能及时发现而采取补救措施，而不危及下批产品。在规程中可做出类似规定，如：目检所有设备的表面，不得有可见的残余物。如发现，则向上级汇报以采取纠偏措施。‎ 5.2.1.3 储存 Ø 规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间，以防止再次污染。‎ 5.2.1.4 装配 Ø 如必要，应规定将被拆卸部件重新装配的各步操作，附以图表和示意图以利于操作者理解。此外，要注意装配期间避免污染设备和部件。‎ 5.2.2 清洁剂的选择 Ø 清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂。根据残留物和设备的性质，可自行配制成分简单确切的清洁剂，如一定浓度的酸碱溶液等。‎ 5.1 清洁验证方案的准备 清洁方案准备前的三大要素：‎ Ø 参照物质或者最难清洁物质 Ø 最难清洁部位和取样部位 Ø 验证合格标准（即最大允许残留）‎ 5.3.1 参照物质与最难清洁物质 Ø 从各组分中确定最难清洁的物质，以此作为参照物质。通常，相对于辅料，活性成分的残留更重要，可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。活性成分的残留限度必须作为验证的合格标准之一。如当存在两个以上的活性成分时，其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。‎ 5.3.2 最难清洁部位和取样点 5.3.2.1 除手工擦洗主要依靠机械摩擦力将附着在设备表面的残留物除去外，常规的清洗过程从清洗液对残留物的作用角度可分为溶解、乳化和化学反应等不同的机制，都存在残留物与清洗液接触、被润湿、脱离设备表面等共同的过程。‎ 5.3.2.2 在系统中，管径较大的部位或管径由小变大的部位，较难被清洁。对有多根平行管道尤其是管径不同的系统，因各管道的流速变化、流量分配各不相同，通常将这些部位列为较难清洁的部位。有些似乎不直接接触产品的部位，如一般需安装防爆安全阀 ‎(膜)的歧管、排气管、充氮管、抽真空管等。凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁的部位。‎ 5.3.1.1 取样点应包括各类最难清洁部位。‎ 5.3.2 残留物限度的确定 5.3.2.1 确立残留物限度所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。‎ 5.3.2.2 目前普遍接受的限度标准基于以下原则：‎ Ø 分析方法客观上能够达到的能力，如浓度限度：10ppm Ø 生物活性的限度，如正常治疗剂量的1/1000‎ Ø 基于毒性数据计算标准，如，无作用量的1/1000‎ Ø 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物 最后一项为半定量标准，是限度标准的补充。‎ 5.3.2.3 残留物浓度的限度 Ø 上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所导致的浓度不高于10ppm，即10mg/kg Ø 验证时一般采用收集清洁程序最后一步淋洗结束时的水样，或淋洗完成后在设备中加入一定量的水(小于最小生产批次量)，使其在系统内循环后取样，测定相关物质的浓度。‎ 5.3.2.4 生物学活性的限度——最低日治疗剂量的1/1000‎ Ø 在可能存在的某些特殊表面上，如灌封头，残留物溶解后并不均匀分散到整个批中，而是全部进入一瓶产品中。制定特殊表面限度的依据是以最低日治疗剂量（minimum treatment daily dosage, MTDD）为基础的生物学活性的限度。从确保安全的角度出发，一般取最低日治疗剂量的1/1000 为残留物限度的计算出发点。‎ Ø 计算公式：MACO= （TDDprevious×MBS）/ （SF×TDDnext）‎ 其中：‎ MACO：最大允许携带量，从被调查产品转移的可接受量 TDDprevious ：被调查产品标准治疗剂量（剂型同TDDnext）‎ TDDnext ：下批产品的标准日治疗剂量 MBS：下批产品的最小批量（MACO在此结束）‎ SF：安全因子, 通常基于TDD计算时取1000‎ 5.3.2.5 基于毒性数据的计算标准 Ø 残留物的计算可以基于药品的安全量（也可称为无作用量），根据前一产品的LD50 （半数致死量）进行计算。‎ Ø 计算公式：MACO= （LD50×70 ×2000）/ （TDDnext × SF ×2000）‎ 其中：‎ MACO： 最大允许携带量，从被调查产品转移的可接受量 LD50： 动物半数致死量。动物类型（大鼠、小鼠等）以及给药方式（静脉注射、口服等）是很重要的 ‎70： 70kg， 成人的平均体重 ‎2000： 经验常数 TDDnext：下批产品的最大日常剂量（MACO在此结束）‎ MBS： 下批产品的最小批量 SF： 安全因子，通常取1000‎ 5.3.1.1 肉眼观察限度——不得有可见的残留物 Ø 清洁规程中要求在清洁完成或某些步骤完成后检查不得有可见的残留物。根据文献，如果设备内表面抛光良好，残留物与设备表面有较大反差，目检能发现低至1μg/cm2 的残留物。‎ 5.3.2 残留溶剂的限度标准 Ø 残留溶剂的限度应当符合ICH Q3C中的要求，在无法避免时，三级溶剂如乙醇、丙酮，可作为清洁剂，其在下批生产中允许的溶剂残留浓度不应超过初始溶剂浓度的0.5%‎ 5.3.3 微生物污染控制标准 Ø 微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。对无菌制剂，产品最终灭菌或除菌过滤前的微生物污染水平必须严格控制。如果设备清洁后立即投入下批生产，则设备中的微生物污染水平必须足够低，以免产品配制完成后微生物项目超标。应综合考虑其生产实际情况和需求，制定微生物污染水平应控制的限度及清洗后到下次生产的最长贮存期限。‎ 5.3.4 取样与检验方法学 5.3.4.1 最终淋洗水取样 Ø 最终淋洗水取样法为大面积取样方法，其优点是取样面大，对于不便拆卸或者不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多而且常的液体制剂生产设备 Ø 取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。也可在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。‎ Ø 对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。如生产有澄明度与不溶性微粒要求的制剂，通常要求淋洗水符合相关剂型不溶性微粒和澄明度的标准。‎ 5.3.4.2 擦拭取样 Ø 计算所要擦拭表面的面积。每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在检测方法的线性范围内为原则。通常可取25cm2 或100cm2。‎ Ø 用适宜的溶剂润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。‎ Ø 将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，见下图。‎ Ø 擦拭完成后，将药签放入试管，并用螺旋盖旋紧密封。‎ Ø 按照下述方法制备对照样品：按上述湿润药签的方法湿润药签，将药签直接放入试管并旋紧密封。将该样品与其他样品一起送至实验室。‎ Ø 取样完成后应在试管上注明有关取样信息。‎ Ø 擦拭取样也用于设备表面微生物的取样。应使用无菌的擦拭棒，按取表面微生物样的要求取样。‎ 5.3.1.1 擦拭工具和溶剂选择 Ø 进行擦拭取样时应注意擦拭工具和溶剂对检验的干扰。常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物。药签应耐一般有机溶剂的溶解。‎ Ø 溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和萃取的溶剂可以相同也可不同。一般为水、有机溶剂或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。‎ Ø 选择溶剂的原则：‎ n 溶剂不得在设备上遗留有毒物质；‎ n 应使擦拭取样有较高的回收率；‎ n 不得对随后的检测产生干扰。‎ Ø 药签的选择原则：‎ n 能被擦拭溶剂良好地润湿；‎ n 有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维；‎ n 能同擦拭和萃取的溶剂相兼容，不对检测产生干扰。‎ 5.3.1.2 分析方法验证 Ø 用于清洁验证检测的分析方法应当经过验证。分析方法对被分析的物质应有足够的专属性和定量限。方法验证还应包括检测限、精密度、线性范围和准确度。针对用于清洁验证的分析方法的定量要求不必像成品检验那样严格。一般要求线性范围应达到残留物限度值的50%~150%，RSD小于20%即可。分析方法回收率可与取样的回收率结合进行。‎ 5.3.1.3 取样方法验证 Ø 取样过程需经过验证。通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求包括取样回收率和检验方法回收率在内的综合回收率一般不低于50％。多次取样回收率的RSD不大于20％。‎ Ø 取样过程的验证实际上是对药签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到药签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。‎ Ø 取样方法验证步骤如下：‎ n 准备一块与设备表面材质相同的500mm×500mm的板材。如平整光洁的不锈钢板。‎ n 在钢板上用钢锥划出400mm×400mm的区域，每隔100mm划线，形成16块100mm×100mm的方块。‎ n 配制含待检测物适量溶液，定量装入喷雾器。‎ n 将约10ml溶液尽量均匀地喷在400mm×400mm的区域内。‎ n 根据实际喷出的溶液量计算单位面积的物质量（约1μg/cm2）。‎ n 自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板。‎ n 用选定的擦拭溶剂润湿擦拭工具，按前述擦拭取样操作规程擦拭钢板，每擦一个方块（100cm2）换一根擦拭棒，共擦6～10个方块。‎ n 将擦拭棒分别放入试管中，盖上试管盖，加入预定溶剂10ml，加塞，轻摇试管，并放置10min，使物质溶出。‎ n 用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。‎ n 取样人员的取样方式是产生较大RSD的主要原因。应尽可能的采用固定的力度，擦拭速度和线路。取样人员可根据擦拭棒弯曲的程度估算加在擦拭表面的压力。‎ 5.3.1 清洁验证方案至少应当包含以下内容：‎ Ø 目的：明确待验证的设备和清洁工艺 Ø 清洁规程：应当在验证开始前确定，在方案中列出其名称和编号以表明已经制定 Ø 确定参照物和限度标准：在本部分应详细阐述确定参照物的依据，确定限度标准的计算过程和结果。一般可将相关设备列表，计算总表面积，特殊表面面积；将相关产品列表，列入主要活性成分及其相关物理化学性质，MTDD值等，确定参照物质，计算限度标准。‎ Ø 分析方法：本部分应说明取样方法、工具、溶剂，主要检验仪器，取样方法和分析方法的验证情况等。‎ Ø 取样要求：用示意图、文字等指明取样点的具体位置和取样计划，明确规定何时、何地、取多少样品，如何给各样品标记。这部分的内容对方案的实施和保证验证结果的客观性是至关重要的。‎ Ø 可靠性判断标准：在本部分，应规定为证明待验证清洁规程的可靠性，验证试验须重复的次数。一般起码连续进行3次试验，所有数据都符合限度标准方可。‎ 5.1 清洁验证的实施 5.4 5.4.1 当验证方案获得批准，所有准备工作进行完毕后，即进入了验证实施阶段。验证实施应当严格按照批准的方案执行。本阶段的关键在于清洁规程的执行和数据的采集，取样与检验。‎ 5.4.2 验证实施后写出验证报告。应当及时、准确的填写清洁规程执行记录，保证清洁过程完全按照规程来执行。‎ 5.4.3 执行规程的人员应当是将来进行正式操作的那些人员，而不应由方案设计人员或其他技术人员代替。有关技术人员可在旁观察规程的执行情况，以便及时发现偏差并予以纠正。 ‎ 5.4.4 取样应当由经过专门培训并通过取样方法验证的人员进行，样品标签可在取样之前贴好，根据标签的指示取样，也可以在取样后立即贴上标签，无论采取何种方式，应以方案中规定的内容为准。‎ 5.3.1 检验应按照预先开发并验证的方法进行。所使用的试剂、对照品、仪器等都应符合预定要求。检验部门出具的报告及其原始记录应作为验证报告的内容或附件。‎ 5.3.2 验证过程中出现的偏差均应记录在案，并由专门人员讨论并判断偏差的性质，确定是否对验证结果产生影响。一般来说，若检验结果超出限度，并经证明并非实验操作误差所导致时，该偏差应作为关键偏差。此时应进行原因调查，确定原因并采取必要措施后重新进行验证实验。‎ 5.3.3 验证结论应在审核了所有清洁作业记录、检验原始记录、检验报告和偏差记录后方可作出。其结果只有合格和不合格两种。‎ 5.3.4 验证报告的内容至少应包括如下内容：‎ Ø 清洁规程的执行情况描述，附原始清洁作业记录 Ø 检验结果及其评价，附检验原始记录和检验报告 Ø 偏差描述及其纠正措施 Ø 验证结论 5.1 清洁验证的一般要求 5 5.3 5.4 5 5.3 5.4 5.5.1 清洁验证应当针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。例如，在生产的初始阶段，可能没有必要验证设备的清洁程序，因为后续的纯化步骤可去除残留。‎ 5.5.2 对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但应考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物。‎ 5.5.3 清洁验证中应对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间：‎ Ø 设备最后一次使用与清洁之间的时间间隔 Ø 设备清洁后至下一次使用的最大时间间隔 1. 其它规定 6.1 ICH Q3C 杂质：残留溶剂指南 2. 附录和记录 ‎ ‎